Endotoxin stabilizes protein arginine methyltransferase 4 (PRMT4) protein triggering death of lung epithelia.
Endotoxin stabilizes protein arginine methyltransferase 4 (PRMT4) protein triggering death of lung epithelia.
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DOI：
10.1038/s41419-021-04115-7
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发表时间：
2021-09-03
影响因子：
9
通讯作者：
Zou C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lai Y;Li X;Li T;Nyunoya T;Chen K;Kitsios GD;Nouraie SM;Zhang Y;McVerry BJ;Lee JS;Mallampalli RK;Zou C
肺上皮细胞死亡是急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）的一个显着特征，这是由严重肺部感染导致呼吸衰竭引起的。据信多种机制导致上皮细胞死亡。然而，有限的数据表明表观遗传修饰剂的作用。在这项研究中，我们报告了染色质调节蛋白精氨酸 N-甲基转移酶 4/共激活剂相关精氨酸甲基转移酶 1 (PRMT4/CARM1) 在患有肺炎的人肺组织和实验性肺损伤模型中升高。在此，PRMT4 通常是 E3 泛素连接酶 SCFFBXO9 降解的目标，该酶通过磷酸降解子与 PRMT4 相互作用，泛素化 K228 处的染色质调节剂，从而导致其蛋白酶体降解。细菌源性内毒素降低了 SCFFBXO9 的水平，从而增加了与上皮细胞死亡相关的 PRMT4 细胞浓度。 PRMT4 蛋白升高通过 caspase 3 介导的细胞死亡信号传导导致大量上皮细胞死亡，而在细胞和小鼠损伤模型中，PRMT4 的耗尽消除了 LPS 介导的上皮细胞死亡。这些发现暗示了 SCFFBXO9 和 PRMT4 之间独特的分子相互作用及其受内毒素的调节，影响肺上皮细胞的寿命，这可能在危重呼吸系统疾病期间观察到的组织损伤的病理学中发挥关键作用。
Lung epithelial cell death is a prominent feature of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome (ALI/ARDS), which results from severe pulmonary infection leading to respiratory failure. Multiple mechanisms are believed to contribute to the death of epithelia; however, limited data propose a role for epigenetic modifiers. In this study, we report that a chromatin modulator protein arginine N-methyltransferase 4/coactivator-associated arginine methyltransferase 1 (PRMT4/CARM1) is elevated in human lung tissues with pneumonia and in experimental lung injury models. Here PRMT4 is normally targeted for its degradation by an E3 ubiquitin ligase, SCFFBXO9, that interacts with PRMT4 via a phosphodegron to ubiquitinate the chromatin modulator at K228 leading to its proteasomal degradation. Bacterial-derived endotoxin reduced levels of SCFFBXO9 thus increasing PRMT4 cellular concentrations linked to epithelial cell death. Elevated PRMT4 protein caused substantial epithelial cell death via caspase 3-mediated cell death signaling, and depletion of PRMT4 abolished LPS-mediated epithelial cell death both in cellular and murine injury models. These findings implicate a unique molecular interaction between SCFFBXO9 and PRMT4 and its regulation by endotoxin that impacts the life span of lung epithelia, which may play a key role in the pathobiology of tissue injury observed during critical respiratory illness.
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DOI：
10.1186/cc11247
发表时间：
2012-12-12
期刊：
Critical care (London, England)
影响因子：
--
作者：
Kojicic M;Li G;Hanson AC;Lee KM;Thakur L;Vedre J;Ahmed A;Baddour LM;Ryu JH;Gajic O
通讯作者：
Gajic O
影响因子：
2.6
作者：
Cheng H;Qin Y;Fan H;Su P;Zhang X;Zhang H;Zhou G
通讯作者：
Zhou G
DOI：
10.4049/jimmunol.1402513
发表时间：
2015-02-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Han S;Mallampalli RK
通讯作者：
Mallampalli RK
DOI：
10.2147/dmso.s235869
发表时间：
2020-01-01
期刊：
DIABETES METABOLIC SYNDROME AND OBESITY-TARGETS AND THERAPY
影响因子：
--
作者：
Li, Yuanxiang;Peng, Miaomiao;Chen, Lulu
通讯作者：
Chen, Lulu
影响因子：
16
作者：
Cheng, Donghang;Cote, Jocelyn;Bedford, Mark T.
通讯作者：
Bedford, Mark T.