BCL-2 inhibition targets oxidative phosphorylation and selectively eradicates quiescent human leukemia stem cells.
BCL-2 inhibition targets oxidative phosphorylation and selectively eradicates quiescent human leukemia stem cells.
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DOI：
10.1016/j.stem.2012.12.013
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发表时间：
2013-03-07
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Jordan, Craig T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lagadinou, Eleni D.;Sach, Alexander;Callahan, Kevin;Rossi, Randall M.;Neering, Sarah J.;Minhajuddin, Mohammad;Ashton, John M.;Pei, Shanshan;Grose, Valerie;O'Dwyer, Kristen M.;Liesveld, Jane L.;Brookes, Paul S.;Becker, Michael W.;Jordan, Craig T.
大多数形式的化疗采用涉及诱导氧化应激的机制，这是一种由于在癌细胞中通常观察到的氧化状态升高而有效的策略。然而，最近的研究表明，原发性肿瘤的相对氧化还原水平可能是异质性的，这表明依赖于不同氧化状态的治疗方案可能不是一致有效的。为了研究血液系统恶性肿瘤中的这个问题，我们评估了来自急性髓性白血病（AML）患者的原发标本中控制氧化状态的机制。我们的研究展示了三个惊人的发现。首先，大多数功能确定的白血病干细胞（LSC）的特征在于相对低水平的活性氧（称为“ROS-低”）。第二，ROS低的LSC异常地过表达BCL-2。第三，BCL-2抑制减少氧化磷酸化和选择性根除静止LSC。基于这些发现，我们提出了一种模型，其中ROS低LSC的独特生理学提供了通过破坏BCL-2依赖性氧化磷酸化进行选择性靶向的机会。
Most forms of chemotherapy employ mechanisms involving induction of oxidative stress, a strategy that can be effective due to the elevated oxidative state commonly observed in cancer cells. However, recent studies have shown that relative redox levels in primary tumors can be heterogeneous, suggesting that regimens dependent on differential oxidative state may not be uniformly effective. To investigate this issue in hematological malignancies, we evaluated mechanisms controlling oxidative state in primary specimens derived from acute myelogenous leukemia (AML) patients. Our studies demonstrate three striking findings. First, the majority of functionally-defined leukemia stem cells (LSCs) are characterized by relatively low levels of reactive oxygen species (termed “ROS-low”). Second, ROS-low LSCs aberrantly over-express BCL-2. Third, BCL-2 inhibition reduced oxidative phosphorylation and selectively eradicated quiescent LSCs. Based on these findings, we propose a model wherein the unique physiology of ROS-low LSCs provides an opportunity for selective targeting via disruption of BCL-2-dependent oxidative phosphorylation.
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DOI：
10.1073/pnas.170209797
发表时间：
2000-08-29
影响因子：
11.1
作者：
Smith, J;Ladi, E;Noble, M
通讯作者：
Noble, M
影响因子：
82.9
作者：
Eppert, Kolja;Takenaka, Katsuto;Dick, John E.
通讯作者：
Dick, John E.
影响因子：
3.7
作者：
Varum S;Rodrigues AS;Moura MB;Momcilovic O;Easley CA 4th;Ramalho-Santos J;Van Houten B;Schatten G
通讯作者：
Schatten G
DOI：
10.1073/pnas.1106704108
发表时间：
2011-09-20
影响因子：
11.1
作者：
Vlashi, Erina;Lagadec, Chann;Pajonk, Frank
通讯作者：
Pajonk, Frank
影响因子：
50.3
作者：
Magee JA;Piskounova E;Morrison SJ
通讯作者：
Morrison SJ