Genome-wide in vivo screen identifies novel host regulators of metastatic colonization.
Genome-wide in vivo screen identifies novel host regulators of metastatic colonization.
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DOI：
10.1038/nature20792
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发表时间：
2017-01-12
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Adams DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
van der Weyden L;Arends MJ;Campbell AD;Bald T;Wardle-Jones H;Griggs N;Velasco-Herrera MD;Tüting T;Sansom OJ;Karp NA;Clare S;Gleeson D;Ryder E;Galli A;Tuck E;Cambridge EL;Voet T;Macaulay IC;Wong K;Sanger Mouse Genetics Project;Spiegel S;Speak AO;Adams DJ
转移是癌症患者死亡的主要原因。这一多阶段过程需要肿瘤细胞在循环中存活，在远处渗出，然后增殖;它涉及肿瘤细胞和肿瘤微环境（“宿主”，包括基质细胞和免疫系统）的贡献。研究表明，转移过程的早期步骤相对有效，肿瘤生长（“定植”）的外渗后调节在确定转移结果中至关重要。在这里，我们展示了使用体内试验筛选810个突变小鼠品系的结果，以鉴定转移性定植的微环境调节剂。我们确定了23个基因，当在小鼠中被破坏时，它们改变了肿瘤细胞建立转移灶的能力，其中19个基因以前没有被证明在宿主控制转移中发挥作用。在1-磷酸鞘氨醇（S1 P）转运蛋白spinster同源物2（Spns 2）缺陷小鼠中观察到肺转移的最大减少。我们证明了一种新的结果S1 P介导的调节淋巴细胞运输，从而删除Spns 2，无论是全球或淋巴内皮特异性的方式，创建一个循环淋巴细胞减少症和更高的百分比效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞存在于肺。这允许有效的肿瘤细胞杀伤，以及总体降低的转移负荷。
Metastasis is the leading cause of death for cancer patients. This multi-stage process requires tumour cells to survive in the circulation, extravasate at distant sites, then proliferate; it involves contributions from both the tumour cell and tumour microenvironment (‘host’, which includes stromal cells and the immune system). Studies suggest the early steps of the metastatic process are relatively efficient, with the post-extravasation regulation of tumour growth (‘colonization’) being critical in determining metastatic outcome. Here we show the results of screening 810 mutant mouse lines using an in vivo assay to identify microenvironmental regulators of metastatic colonization. We identify 23 genes that, when disrupted in mouse, modify the ability of tumour cells to establish metastatic foci, with 19 of these genes not previously demonstrated to play a role in host control of metastasis. The largest reduction in pulmonary metastasis was observed in sphingosine-1-phosphate (S1P) transporter spinster homologue 2 (Spns2)-deficient mice. We demonstrate a novel outcome of S1P-mediated regulation of lymphocyte trafficking, whereby deletion of Spns2, either globally or in a lymphatic endothelial-specific manner, creates a circulating lymphopenia and a higher percentage of effector T cells and natural killer (NK) cells present in the lung. This allows for potent tumour cell killing, and an overall decreased metastatic burden.
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通讯作者：
Hussong, Andrea M.
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发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
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