The deubiquitination enzyme USP46 functions as a tumor suppressor by controlling PHLPP-dependent attenuation of Akt signaling in colon cancer.
The deubiquitination enzyme USP46 functions as a tumor suppressor by controlling PHLPP-dependent attenuation of Akt signaling in colon cancer.
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去泛素化酶USP46通过控制结肠癌中AKT信号的PHLPP依赖性衰减，用作肿瘤抑制。
DOI：
10.1038/onc.2012.66
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发表时间：
2013-01-24
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Gao, T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, X.;Stevens, P. D.;Yang, H.;Gulhati, P.;Wang, W.;Evers, B. M.;Gao, T.
PHLPP是Ser/Thr蛋白磷酸酶家族，通过负调节Akt而充当肿瘤抑制剂。我们最近的研究表明，泛素蛋白酶体途径在结直肠癌中PHLPP的下调中起重要作用。在这项研究中，我们表明，去泛素化酶USP 46通过降低PHLPP降解速率来稳定两种PHLPP亚型的表达。USP 46结合PHLPP并在体外和细胞中直接从PHLPP去除聚泛素链。在结肠癌细胞中，USP 46表达的增加与PHLPP蛋白的泛素化和上调的减少相关，而USP 46的敲低具有相反的效果。在功能上，USP 46介导的PHLPP稳定和随后的Akt抑制导致体内结肠癌细胞的细胞增殖和肿瘤发生减少。此外，发现USP 46蛋白水平降低与结直肠癌患者标本中PHLPP表达差相关。总之，这些结果确定了USP 46在促进PHLPP表达和抑制Akt信号传导中在结肠癌中的肿瘤抑制作用。
PHLPP is a family of Ser/Thr protein phosphatases that serve as tumor suppressors by negatively regulating Akt. Our recent studies have demonstrated that the ubiquitin proteasome pathway plays an important role in the downregulation of PHLPP in colorectal cancer. In this study, we show that the deubiquitinase USP46 stabilizes the expression of both PHLPP isoforms by reducing the rate of PHLPP degradation. USP46 binds to PHLPP and directly removes the polyubiquitin chains from PHLPP in vitro and in cells. Increased USP46 expression correlates with decreased ubiquitination and upregulation of PHLPP proteins in colon cancer cells, whereas knockdown of USP46 has the opposite effect. Functionally, USP46-mediated stabilization of PHLPP and the subsequent inhibition of Akt result in a decrease in cell proliferation and tumorigenesis of colon cancer cells in vivo. Moreover, reduced USP46 protein level is found associated with poor PHLPP expression in colorectal cancer patient specimens. Taken together, these results indentify a tumor suppressor role of USP46 in promoting PHLPP expression and inhibiting Akt signaling in colon cancer.
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影响因子：
50.3
作者：
Chen M;Pratt CP;Zeeman ME;Schultz N;Taylor BS;O'Neill A;Castillo-Martin M;Nowak DG;Naguib A;Grace DM;Murn J;Navin N;Atwal GS;Sander C;Gerald WL;Cordon-Cardo C;Newton AC;Carver BS;Trotman LC
通讯作者：
Trotman LC
DOI：
10.1126/science.1175065
发表时间：
2009-08-28
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Yang WL;Wang J;Chan CH;Lee SW;Campos AD;Lamothe B;Hur L;Grabiner BC;Lin X;Darnay BG;Lin HK
通讯作者：
Lin HK
影响因子：
16
作者：
Brognard, John;Sierecki, Emma;Newton, Alexandra C.
通讯作者：
Newton, Alexandra C.
影响因子：
64.5
作者：
Dupont, Sirio;Mamidi, Anant;Piccolo, Stefano
通讯作者：
Piccolo, Stefano
定义人类的去泛素化酶相互作用景观。
影响因子：
64.5
作者：
Sowa ME;Bennett EJ;Gygi SP;Harper JW
通讯作者：
Harper JW