A statistical approach for inferring the 3D structure of the genome.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu268
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发表时间：
2014-06-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Vert JP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Varoquaux N;Ay F;Noble WS;Vert JP
动机：最近的技术进步允许在单一的Hi-C实验中测量全基因组范围内一对基因组基因座之间的物理接触频率。下一个挑战是从产生的DNA-DNA接触图中推断出染色体如何折叠并装入细胞核的准确3D模型。许多现有的推断方法依赖于多维尺度(MDS)，其中推断模型的成对距离被优化为类似于直接从接触计数得出的成对距离。然而，这些方法往往优化启发式目标函数，并需要对DNA生物物理的强烈假设来将相互作用频率转换为空间距离，从而可能导致不正确的结构重建。方法：我们提出了一种新的方法来从Hi-C数据中推断出基因组的一致三维结构。该方法引入了接触次数的统计模型，假设两个轨迹之间的接触次数服从泊松分布，其强度随着两个轨迹之间的物理距离而减小。该方法可以自动调整空间距离与泊松强度之间的传递函数，并推断出最能解释观测数据的基因组结构。结果：在大量的模拟数据集上，我们将Poisson方法的两个变种(无论是否优化传递函数)与四种不同的基于MDS的算法--使用不同应力函数的两种度量MDS方法、MDS的非度量版本以及最近描述的高级MDS方法ChromSDE--进行了比较。我们证明了泊松模型比所有基于MDS的方法重建了更好的结构，特别是在低覆盖和高分辨率的情况下，我们强调了优化传递函数的重要性。在公开可用的小鼠胚胎干细胞的Hi-C数据上，我们表明，当我们使用使用不同限制酶产生的数据时，以及当我们以不同的分辨率重建结构时，泊松方法比基于MDS的方法产生更多可重复性的结构。可用性和实现：http://cbio.ensmp.fr/pastis.上提供了所建议方法的PYTHON实现联系人：William-noble@uw.edu or Jean-Philippe.vert@mines.org
Motivation: Recent technological advances allow the measurement, in a single Hi-C experiment, of the frequencies of physical contacts among pairs of genomic loci at a genome-wide scale. The next challenge is to infer, from the resulting DNA–DNA contact maps, accurate 3D models of how chromosomes fold and fit into the nucleus. Many existing inference methods rely on multidimensional scaling (MDS), in which the pairwise distances of the inferred model are optimized to resemble pairwise distances derived directly from the contact counts. These approaches, however, often optimize a heuristic objective function and require strong assumptions about the biophysics of DNA to transform interaction frequencies to spatial distance, and thereby may lead to incorrect structure reconstruction. Methods: We propose a novel approach to infer a consensus 3D structure of a genome from Hi-C data. The method incorporates a statistical model of the contact counts, assuming that the counts between two loci follow a Poisson distribution whose intensity decreases with the physical distances between the loci. The method can automatically adjust the transfer function relating the spatial distance to the Poisson intensity and infer a genome structure that best explains the observed data. Results: We compare two variants of our Poisson method, with or without optimization of the transfer function, to four different MDS-based algorithms—two metric MDS methods using different stress functions, a non-metric version of MDS and ChromSDE, a recently described, advanced MDS method—on a wide range of simulated datasets. We demonstrate that the Poisson models reconstruct better structures than all MDS-based methods, particularly at low coverage and high resolution, and we highlight the importance of optimizing the transfer function. On publicly available Hi-C data from mouse embryonic stem cells, we show that the Poisson methods lead to more reproducible structures than MDS-based methods when we use data generated using different restriction enzymes, and when we reconstruct structures at different resolutions. Availability and implementation: A Python implementation of the proposed method is available at http://cbio.ensmp.fr/pastis. Contact: william-noble@uw.edu or jean-philippe.vert@mines.org
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