Metabolic flux regulates growth transitions and antibiotic tolerance in uropathogenic Escherichia coli.
Metabolic flux regulates growth transitions and antibiotic tolerance in uropathogenic Escherichia coli.
复制标题
代谢通量调节泌尿道致病性大肠杆菌的生长转变和抗生素耐受性。
DOI：
10.1101/2023.05.09.540013
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Camberg,JodiL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Morrison,JosiahJ;Banas,DanielA;Madden,EllenK;DiBiasio,EricC;Rowley,DavidC;Cohen,PaulS;Camberg,JodiL
减少生长和限制新陈代谢是让细菌在环境压力和抗生素下生存的策略。在感染期间，尿路致病性大肠杆菌 (UPEC) 可能会进入静止状态，使其能够在成功完成抗生素治疗后重新出现。许多临床分离株，包括充分表征的 UPEC 菌株 CFT073，也在体外进入代谢物依赖性静止状态，该状态可通过肽聚糖衍生的肽和氨基酸等线索可逆。在这里，我们证明静止的 UPEC 具有抗生素耐受性，并证明三羧酸 (TCA) 循环中的代谢流通过琥珀酰辅酶 A 调节 UPEC 静止状态。我们还证明了转录调节复合物整合宿主因子和 FtsZ 相互作用蛋白 ZapE，这对于大肠杆菌很重要。应激期间的群落分裂对于 UPEC 进入静止状态至关重要。值得注意的是，除了与 FtsZ 和晚期细胞分裂蛋白结合外，ZapE 还在细菌双杂交测定中直接与 TCA 循环酶相互作用。我们报告了琥珀酸脱氢酶复合体亚基 SdhC、晚期细胞分裂蛋白 FtsN 和 ZapE 之间的直接相互作用。这些相互作用可能使 UPEC 中的氧化代谢和细胞分裂机制之间能够进行交流。此外，这些相互作用在 anE 中是保守的。大肠杆菌K-12菌株。这项工作表明，调节整体生长、静止和抗生素敏感性的两个基本途径之间存在协调。重要性尿路致病性大肠杆菌 (UPEC) 是尿路感染 (UTI) 的主要原因。 UPEC 侵入膀胱上皮细胞后，会建立静止的细胞内储库，可能导致抗生素耐受和复发性尿路感染。在这里，我们使用体外系统证明静止的 UPEC 细胞对氨苄青霉素具有耐受性，并且具有以琥珀酰辅酶 A 限制为特征的代谢降低。我们将全局调节因子整合宿主因子复合物和细胞分裂蛋白 ZapE 确定为静止和抗生素耐受性的关键调节剂。最后，我们证明 ZapE 与细胞分裂机制和三羧酸循环的成分相互作用，并且这种相互作用在非致病性 E 中是保守的。大肠杆菌，在细胞分裂和新陈代谢之间建立了新的联系。
Reducing growth and limiting metabolism are strategies that allow bacteria to survive exposure to environmental stress and antibiotics. During infection, uropathogenicEscherichia coli(UPEC) may enter a quiescent state that enables them to reemerge after the completion of successful antibiotic treatment. Many clinical isolates, including the well-characterized UPEC strain CFT073, also enter a metabolite-dependent, quiescent statein vitrothat is reversible with cues, including peptidoglycan-derived peptides and amino acids. Here, we show that quiescent UPEC is antibiotic tolerant and demonstrate that metabolic flux in the tricarboxylic acid (TCA) cycle regulates the UPEC quiescent state via succinyl-CoA. We also demonstrate that the transcriptional regulator complex integration host factor and the FtsZ-interacting protein ZapE, which is important forE. colidivision during stress, are essential for UPEC to enter the quiescent state. Notably, in addition to engaging FtsZ and late-stage cell division proteins, ZapE also interacts directly with TCA cycle enzymes in bacterial two-hybrid assays. We report direct interactions between the succinate dehydrogenase complex subunit SdhC, the late-stage cell division protein FtsN, and ZapE. These interactions may enable communication between oxidative metabolism and the cell division machinery in UPEC. Moreover, these interactions are conserved in anE. coliK-12 strain. This work suggests that there is coordination among the two fundamental and essential pathways that regulate overall growth, quiescence, and antibiotic susceptibility.IMPORTANCEUropathogenicEscherichia coli(UPEC) are the leading cause of urinary tract infections (UTIs). Upon invasion into bladder epithelial cells, UPEC establish quiescent intracellular reservoirs that may lead to antibiotic tolerance and recurrent UTIs. Here, we demonstrate using anin vitrosystem that quiescent UPEC cells are tolerant to ampicillin and have decreased metabolism characterized by succinyl-CoA limitation. We identify the global regulator integration host factor complex and the cell division protein ZapE as critical modifiers of quiescence and antibiotic tolerance. Finally, we show that ZapE interacts with components of both the cell division machinery and the tricarboxylic acid cycle, and this interaction is conserved in non-pathogenicE. coli, establishing a novel link between cell division and metabolism.
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