Marine natural products acting on the acetylcholine-binding protein and nicotinic receptors: from computer modeling to binding studies and electrophysiology.
Marine natural products acting on the acetylcholine-binding protein and nicotinic receptors: from computer modeling to binding studies and electrophysiology.
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DOI：
10.3390/md12041859
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发表时间：
2014-03-28
期刊：
影响因子：
5.4
通讯作者：
Kasheverov I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kudryavtsev D;Makarieva T;Utkina N;Santalova E;Kryukova E;Methfessel C;Tsetlin V;Stonik V;Kasheverov I
对于来自海绵和海鞘的天然产物的小型文库，进行了与 Lymnaea stagnalis 乙酰胆碱结合蛋白 (AChBP) 的计算机对接，这是烟碱乙酰胆碱受体 (nAChRs) 配体结合域的模型，并揭示了复合物形成的可能性。通过与放射性碘标记的 α-银环蛇毒素 ([125I]-αBgt) 竞争与大多数分析化合物的 AChBP 的结合，进一步通过实验证实了这一点。生物碱 pibocin、varacin 和 makaluvamines С 和 G 具有相对较高的亲和力 (Ki 0.5–1.3 μM)。对于来自加利福尼亚鱼雷的肌肉型 nAChR 和在 GH4C1 细胞系中异源表达的人神经元 α7 nAChR，在四种化合物中未检测到与 [125I]-αBgt 的竞争，而其余化合物则显示出抑制作用。 Makaluvamines (Ki ~ 1.5 μM) 是最活跃的化合物，但只有 makaluvamine G 和crambescidine 359 对肌肉型 nAChR 具有弱选择性。在非洲爪蟾卵母细胞中表达的小鼠肌肉和人类 α7 nAChR 的电生理学实验中，根查林、根查林苷元、pibocin、makaluvamine G、monanchocidin、crambescidine 359 和 aaptamine 显示出抑制活性。因此，我们的结果证实了 AChBP 建模研究在寻找具有胆碱能活性的天然化合物中的效用，并证明了后者在分析的海洋生物来源中的存在。
For a small library of natural products from marine sponges and ascidians, in silico docking to the Lymnaea stagnalis acetylcholine-binding protein (AChBP), a model for the ligand-binding domains of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), was carried out and the possibility of complex formation was revealed. It was further experimentally confirmed via competition with radioiodinated α-bungarotoxin ([125I]-αBgt) for binding to AChBP of the majority of analyzed compounds. Alkaloids pibocin, varacin and makaluvamines С and G had relatively high affinities (Ki 0.5–1.3 μM). With the muscle-type nAChR from Torpedo californica ray and human neuronal α7 nAChR, heterologously expressed in the GH4C1 cell line, no competition with [125I]-αBgt was detected in four compounds, while the rest showed an inhibition. Makaluvamines (Ki ~ 1.5 μM) were the most active compounds, but only makaluvamine G and crambescidine 359 revealed a weak selectivity towards muscle-type nAChR. Rhizochalin, aglycone of rhizochalin, pibocin, makaluvamine G, monanchocidin, crambescidine 359 and aaptamine showed inhibitory activities in electrophysiology experiments on the mouse muscle and human α7 nAChRs, expressed in Xenopus laevis oocytes. Thus, our results confirm the utility of the modeling studies on AChBPs in a search for natural compounds with cholinergic activity and demonstrate the presence of the latter in the analyzed marine biological sources.
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