PSD-95-nNOS Coupling Regulates Contextual Fear Extinction in the Dorsal CA3.
PSD-95-nNOS Coupling Regulates Contextual Fear Extinction in the Dorsal CA3.
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PSD-95-nNOS 耦合调节背侧 CA3 中的情境恐惧消退
DOI：
10.1038/s41598-018-30899-4
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发表时间：
2018-08-24
影响因子：
4.6
通讯作者：
Zhu DY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cai CY;Chen C;Zhou Y;Han Z;Qin C;Cao B;Tao Y;Bian XL;Lin YH;Chang L;Wu HY;Luo CX;Zhu DY
恐惧消退取决于边缘系统中 N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体 (NMDAR) 和脑源性神经营养因子 (BDNF) 的激活。然而，突触后密度 95 (PSD-95) 和神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 耦合（NMDAR 激活的下游信号传导）会阻碍 BDNF 信号转导。因此，我们想知道 NMDAR 激活和 PSD-95-nNOS 偶联在恐惧消退中的不同作用。为了探索其机制，我们使用免疫共沉淀检测了蛋白质-蛋白质相互作用，并通过蛋白质印迹测量了蛋白质表达。情境恐惧消退诱导背侧海马从 PSD-95-nNOS 关联转变为 PSD-95-TrkB 关联，以及背侧 CA3 中的 c-Fos 表达。破坏背侧 CA3 中的 PSD-95-nNOS 偶联会上调细胞外信号调节激酶 (ERK) 和 BDNF 的磷酸化，增强 BDNF-TrkB 信号传导与 PSD-95 的关联，并促进情境恐惧消退。相反，阻断背侧 CA3 中的 NMDAR 会下调 BDNF 表达并阻碍情境恐惧消退。 NMDAR 激活和 PSD-95-nNOS 耦合在调节海马情境恐惧消退中发挥不同的作用。由于 PSD-95-nNOS 相互作用的抑制剂可产生抗抑郁和抗焦虑作用，且没有 NMDAR 引起的副作用，因此 PSD-95-nNOS 可能成为 PTSD 治疗的有价值的靶点。
Fear extinction depends on N-methyl-D-aspartate glutamate receptors (NMDARs) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) activation in the limbic system. However, postsynaptic density-95 (PSD-95) and neuronal nitric oxide synthase (nNOS) coupling, the downstream signaling of NMDARs activation, obstructs the BDNF signaling transduction. Thus, we wondered distinct roles of NMDAR activation and PSD-95-nNOS coupling on fear extinction. To explore the mechanisms, we detected protein-protein interaction using coimmunoprecipitation and measured protein expression by western blot. Contextual fear extinction induced a shift from PSD-95-nNOS to PSD-95-TrkB association in the dorsal hippocampus and c-Fos expression in the dorsal CA3. Disrupting PSD-95-nNOS coupling in the dorsal CA3 up-regulated phosphorylation of extracellular signal-regulates kinase (ERK) and BDNF, enhanced the association of BDNF-TrkB signaling with PSD-95, and promoted contextual fear extinction. Conversely, blocking NMDARs in the dorsal CA3 down-regulated BDNF expression and hindered contextual fear extinction. NMDARs activation and PSD-95-nNOS coupling play different roles in modulating contextual fear extinction in the hippocampus. Because inhibitors of PSD-95-nNOS interaction produce antidepressant and anxiolytic effect without NMDAR-induced side effects, PSD-95-nNOS could be a valuable target for PTSD treatment.
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DOI：
10.1126/science.1214592
发表时间：
2011-12-23
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Karpova NN;Pickenhagen A;Lindholm J;Tiraboschi E;Kulesskaya N;Agústsdóttir A;Antila H;Popova D;Akamine Y;Bahi A;Sullivan R;Hen R;Drew LJ;Castrén E
通讯作者：
Castrén E
影响因子：
5.3
作者：
Bernier, Brian E.;Lacagnina, Anthony F.;Drew, Michael R.
通讯作者：
Drew, Michael R.
海马区 Rac1 活性的抑制会损害情境恐惧的消退
影响因子：
4.7
作者：
Jiang, Lizhu;Mao, Rongrong;Xu, Lin
通讯作者：
Xu, Lin
影响因子：
64.5
作者：
Gräff J;Joseph NF;Horn ME;Samiei A;Meng J;Seo J;Rei D;Bero AW;Phan TX;Wagner F;Holson E;Xu J;Sun J;Neve RL;Mach RH;Haggarty SJ;Tsai LH
通讯作者：
Tsai LH
影响因子：
16.2
作者：
Makara JK;Magee JC
通讯作者：
Magee JC