BET bromodomains mediate transcriptional pause release in heart failure.
BET bromodomains mediate transcriptional pause release in heart failure.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.07.013
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发表时间：
2013-08-01
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Haldar SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anand P;Brown JD;Lin CY;Qi J;Zhang R;Artero PC;Alaiti MA;Bullard J;Alazem K;Margulies KB;Cappola TP;Lemieux M;Plutzky J;Bradner JE;Haldar SM
心力衰竭（HF）是由主调控转录因子和染色质结构动态改变之间的相互作用驱动的。虽然在这种情况下，病理基因反式激活已知与组蛋白乙酰转移酶和局部染色质超乙酰化的招募，表观遗传阅读蛋白在心脏生物学中的作用是未知的。因此，我们进行了第一次研究乙酰赖氨酸阅读器蛋白，或溴结构域，在HF。使用化学遗传学的方法，我们建立了一个核心作用的BET家族溴结构域蛋白在基因控制在HF发病机制。BET抑制剂有效抑制体外心肌细胞肥大和体内病理性心脏重塑。综合转录和表观基因组学分析表明，BET蛋白质的功能机制暂停释放因子的激活的经典主调节器和效应器是核心的HF发病机制和相关的人类心脏衰竭的病理生物学的关键。这项研究涉及心脏生物学的表观遗传学读者，并确定BET共激活蛋白作为HF的治疗靶点。
Heart failure (HF) is driven by the interplay between master regulatory transcription factors and dynamic alterations in chromatin structure. While pathologic gene transactivation in this context is known to be associated with recruitment of histone acetyl-transferases and local chromatin hyperacetylation, the role of epigenetic reader proteins in cardiac biology is unknown. We therefore undertook a first study of acetyl-lysine reader proteins, or bromodomains, in HF. Using a chemical genetic approach, we establish a central role for BET-family bromodomain proteins in gene control during HF pathogenesis. BET inhibition potently suppresses cardiomyocyte hypertrophy in vitro and pathologic cardiac remodeling in vivo. Integrative transcriptional and epigenomic analyses reveal that BET proteins function mechanistically as pause-release factors critical to activation of canonical master regulators and effectors that are central to HF pathogenesis and relevant to the pathobiology of failing human hearts. This study implicates epigenetic readers in cardiac biology and identifies BET co-activator proteins as therapeutic targets in HF.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Matzuk MM;McKeown MR;Filippakopoulos P;Li Q;Ma L;Agno JE;Lemieux ME;Picaud S;Yu RN;Qi J;Knapp S;Bradner JE
通讯作者：
Bradner JE
影响因子：
20.1
作者：
Espinoza-Derout J;Wagner M;Salciccioli L;Lazar JM;Bhaduri S;Mascareno E;Chaqour B;Siddiqui MA
通讯作者：
Siddiqui MA
影响因子：
5.5
作者：
Banerjee, Camellia;Archin, Nancie;Montano, Monty
通讯作者：
Montano, Monty
影响因子：
64.5
作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
通讯作者：
Mitsiades CS