Regulation of tumor suppressor p53 and HCT116 cell physiology by histone demethylase JMJD2D/KDM4D.
Regulation of tumor suppressor p53 and HCT116 cell physiology by histone demethylase JMJD2D/KDM4D.
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组蛋白脱甲基酶JMJD2D/KDM4D调节肿瘤抑制p53和HCT116细胞生理。
DOI：
10.1371/journal.pone.0034618
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Janknecht R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim TD;Oh S;Shin S;Janknecht R
JMJD2D，也称为 KDM4D，是一种组蛋白去甲基化酶，可去除组蛋白 3 上的赖氨酸 9 和组蛋白 1.4 上的赖氨酸 26 上的甲基部分。在这里，我们证明 JMJD2D 在体内与 p53 肿瘤抑制因子形成复合物，并在体外与 p53 的 DNA 结合域相互作用。由细胞周期抑制剂和 p53 的重要靶基因 p21 启动子驱动的荧光素酶报告质粒被 p53 和 JMJD2D 协同激活，这依赖于 JMJD2D 催化活性。同样，在阿霉素（一种诱导 DNA 损伤的药物）存在和不存在的情况下，JMJD2D 的过度表达会诱导 U2OS 骨肉瘤细胞中 p21 的表达。此外，JMJD2D 的下调抑制了野生型细胞的增殖，在 p53−/− HCT116 结肠癌细胞中更是如此，这表明 JMJD2D 是一种促增殖分子。与野生型 HCT116 细胞相比，JMJD2D 耗竭还诱导 p53−/− 细胞更强烈地凋亡。总的来说，我们的结果表明 JMJD2D 可以刺激细胞增殖和存活，表明其抑制可能有助于对抗癌症。此外，我们的数据表明 p53 的激活可能代表 JMJD2D 的促癌功能受到抑制的机制。
JMJD2D, also known as KDM4D, is a histone demethylase that removes methyl moieties from lysine 9 on histone 3 and from lysine 26 on histone 1.4. Here, we demonstrate that JMJD2D forms a complex with the p53 tumor suppressor in vivo and interacts with the DNA binding domain of p53 in vitro. A luciferase reporter plasmid driven by the promoter of p21, a cell cycle inhibitor and prominent target gene of p53, was synergistically activated by p53 and JMJD2D, which was dependent on JMJD2D catalytic activity. Likewise, overexpression of JMJD2D induced p21 expression in U2OS osteosarcoma cells in the absence and presence of adriamycin, an agent that induces DNA damage. Furthermore, downregulation of JMJD2D inhibited cell proliferation in wild-type and even more so in p53−/− HCT116 colon cancer cells, suggesting that JMJD2D is a pro-proliferative molecule. JMJD2D depletion also induced more strongly apoptosis in p53−/− compared to wild-type HCT116 cells. Collectively, our results demonstrate that JMJD2D can stimulate cell proliferation and survival, suggesting that its inhibition may be helpful in the fight against cancer. Furthermore, our data imply that activation of p53 may represent a mechanism by which the pro-oncogenic functions of JMJD2D become dampened.
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10.1016/j.bbrc.2007.12.013
发表时间：
2008-02-08
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Janknecht, Ralf
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