Combination treatment optimization using a pan-cancer pathway model
Combination treatment optimization using a pan-cancer pathway model
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使用泛癌途径模型优化联合治疗
DOI：
10.1101/2020.07.05.184960
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sandholm, T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schmucker, R.;Farina, G.;Fæder, J.;Fröhlich, F.;Saglam, A. S.;Sandholm, T.
在癌症等复杂疾病的治疗中，设计有效的联合疗法是一个困难的关键挑战。癌症的巨大异质性和大量可用的药物使得对可能的治疗方法进行详尽的体内甚至体外调查都是不切实际的。近年来，复杂的机制，常微分方程为基础的途径模型，可以预测治疗反应在分子水平上已经发展。然而，令人惊讶的是，很少有人努力利用这些模型来寻找新的治疗方法。在本文中，据我们所知，我们首次使用大规模的最先进的泛癌症信号通路模型来确定新型联合疗法的候选物，以治疗来自各种组织的单个癌细胞系（例如，在保持低剂量以避免不良副作用的同时最小化增殖）和异质癌细胞系群体（例如，在保持低剂量的同时最小化细胞系的最大或平均增殖）。我们还展示了如何使用我们的方法来优化使用无序治疗计划的药物组合-即潜在不同药物组合的优化序列-提供额外的好处。为了解决治疗优化问题，我们将协方差矩阵自适应进化策略（CMA-ES）算法与基于哈密顿蒙特卡罗方法的截断高斯分布的可扩展性更强的采样方案相结合。这些优化技术是独立于信号通路模型的，因此，只要有合适的预测模型可用，就可以适应于寻找癌症以外的其他复杂疾病的候选治疗方法。
The design of efficient combination therapies is a difficult key challenge in the treatment of complex diseases such as cancers. The large heterogeneity of cancers and the large number of available drugs renders exhaustivein vivoor evenin vitroinvestigation of possible treatments impractical. In recent years, sophisticated mechanistic, ordinary differential equation-based pathways models that can predict treatment responses at amolecularlevel have been developed. However, surprisingly little effort has been put into leveraging these models to find novel therapies. In this paper we use for the first time, to our knowledge, a large-scale state-of-the-art pan-cancer signaling pathway model to identify candidates for novel combination therapies to treat individual cancer cell lines from various tissues (e.g., minimizing proliferation while keeping dosage low to avoid adverse side effects) and populations of heterogeneous cancer cell lines (e.g., minimizing the maximum or average proliferation across the cell lines while keeping dosage low). We also show how our method can be used to optimize the drug combinations used insequentialtreatment plans—that is, optimized sequences of potentially different drug combinations—providing additional benefits. In order to solve the treatment optimization problems, we combine the Covariance Matrix Adaptation Evolution Strategy (CMA-ES) algorithm with a significantly more scalable sampling scheme for truncated Gaussian distributions, based on a Hamiltonian Monte-Carlo method. These optimization techniques are independent of the signaling pathway model, and can thus be adapted to find treatment candidates for other complex diseases than cancers as well, as long as a suitable predictive model is available.
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影响因子：
5
作者：
Swierniak, Andrzej;Kimmel, Marek;Smieja, Jaroslaw
通讯作者：
Smieja, Jaroslaw
DOI：
--
发表时间：
2016-04
期刊：
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作者：
N. Hansen
通讯作者：
N. Hansen
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DOI：
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发表时间：
2018
期刊：
Workshops of Association for the Advancement of Artificial Intelligence
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作者：
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通讯作者：
Sandholm, Tuomas
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发表时间：
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作者：
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DOI：
10.1016/j.bspc.2015.10.004
发表时间：
2016
期刊：
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影响因子：
--
作者：
J. M. Lemos;D. Caiado;R. Coelho;S. Vinga
通讯作者：
S. Vinga