Synthesis and in vitro evaluation of α-synuclein ligands.
Synthesis and in vitro evaluation of α-synuclein ligands.
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DOI：
10.1016/j.bmc.2012.06.023
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发表时间：
2012-08-01
影响因子：
3.5
通讯作者：
Tu Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu L;Cui J;Padakanti PK;Engel L;Bagchi DP;Kotzbauer PT;Tu Z
α-突触核蛋白在Lewy小体和Lewy神经突中的聚集是帕金森病（PD）的病理标志。为了鉴定对聚集的α-突触核蛋白具有高结合效力的配体，我们合成了一系列吩噻嗪衍生物，并使用荧光硫磺素T竞争测定来评估它们与重组α-突触核蛋白原纤维的结合亲和力。在16个新的类似物中，体外数据表明化合物11 b对α-突触核蛋白纤维具有高亲和力（Ki = 32.10 ± 1.25 nM），化合物11 d、16 a和16 b对α-突触核蛋白纤维具有中等亲和力（Ki = 50至100 nM）。进一步优化这些类似物的结构可能会产生对聚集的α-突触核蛋白具有高亲和力和选择性的化合物。
Accumulation of misfolded α-synuclein in Lewy bodies and Lewy neurites is the pathological hallmark of Parkinson’s Disease (PD). To identify ligands having high binding potency toward aggregated α-synuclein, we synthesized a series of phenothiazine derivatives and assessed their binding affinity to recombinant α-synuclein fibrils using a fluorescent thioflavin T competition assay. Among 16 new analogues, the in vitro data suggest that compound 11b has high affinity to α-synuclein fibrils (Ki = 32.10 ± 1.25 nM) and compounds 11d, 16a and 16b have moderate affinity to α-synuclein fibrils (Ki ≈ 50 to 100 nM). Further optimization of the structure of these analogues may yield compounds with high affinity and selectivity for aggregated α-synuclein.
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