Gene expression profiling of laminin α3-blocked keratinocytes reveals an immune-independent mechanism of blistering.
Gene expression profiling of laminin α3-blocked keratinocytes reveals an immune-independent mechanism of blistering.
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层粘连蛋白α3阻断角质形成细胞的基因表达分析揭示了一种免疫依赖性的泡沫机制。
DOI：
10.1111/exd.14501
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发表时间：
2022-04
影响因子：
3.6
通讯作者：
Amber KT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bao L;Perez White BE;Li J;Patel PM;Amber KT
Laminin-332类天疱疮是一种罕见的慢性自身免疫性水疱疾病，其结果是表皮下水疱和主要局限于粘膜的糜烂性病变。由于组织学炎症是可变的，针对laminin-332的非补体固定IgG抗体是沉积在表皮基底膜区的主要类型自身抗体，我们假设补体独立的促炎和起泡途径与之前在大疱性类天疱疮中发现的相似。由于层粘连蛋白α3的自身抗体最为普遍，我们使用一种特性良好的单克隆抗体（P3H9-2）研究了层粘连蛋白α3阻断的主要细胞反应。RNA-seq结果显示，许多桥粒基因（DSG1、DSG3、DSC1、DSC3和DSP）以及KRT1和KRT10上调。此外，p3h9 -2处理的细胞显示了大多数半粒染色体基因的下调。促炎反应不受欢迎。使用药物抑制剂，我们发现蛋白激酶C和NOTCH都是P3H9-2诱导分化的关键调节因子。最后，我们利用3D人体皮肤等效物来确定阻断层粘连蛋白α3是否会导致延迟起泡，这与角化细胞分化一致。治疗72 h后出现明显的水泡，24 h时只有最小的分离。总之，阻断层粘胶蛋白α3改变了角质细胞分化，代表了一种潜在的不依赖补体的水泡机制。
Laminin-332 pemphigoid is a rare and chronic autoimmune blistering disease which results in subepidermal blisters and erosive lesions predominantly localized to mucous membranes. As histologic inflammation is variable and non-complement-fixing IgG antibodies against laminin-332 are the predominant class of autoantibodies deposited at the epidermal basement membrane zone, we hypothesized that complement-independent pro-inflammatory and blistering pathways existed similarly to that previously shown in bullous pemphigoid. As autoantibodies to laminin α3 are most prevalent, we studied the major cellular response to blockade of laminin α3 using a well-characterized monoclonal antibody (P3H9-2). RNA-seq revealed upregulation of numerous desmosomal genes (DSG1, DSG3, DSC1, DSC3 and DSP) as well as KRT1 and KRT10. Additionally, P3H9-2-treated cells demonstrated downregulation of most hemidesmosomal genes. A pro-inflammatory response was not appreciated. Using pharmacological inhibitors, we identified both protein kinase C and NOTCH as key regulators of P3H9-2 induced differentiation. We lastly utilized 3D human skin equivalents to determine whether blockade of laminin α3 would lead to delayed blistering, consistent with keratinocyte differentiation. Significant blistering was noted after 72 h of treatment, with only minimal separation at 24 h. In summary, blockade of laminin α3 alters keratinocyte differentiation, representing a potential complement-independent mechanism of blistering.
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