Parkin targets HIF-1α for ubiquitination and degradation to inhibit breast tumor progression.
Parkin targets HIF-1α for ubiquitination and degradation to inhibit breast tumor progression.
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帕金（Parkin）促使缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）发生泛素化并降解，从而抑制乳腺肿瘤进展。
DOI：
10.1038/s41467-017-01947-w
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发表时间：
2017-11-28
影响因子：
16.6
通讯作者：
Feng Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu J;Zhang C;Zhao Y;Yue X;Wu H;Huang S;Chen J;Tomsky K;Xie H;Khella CA;Gatza ML;Xia D;Gao J;White E;Haffty BG;Hu W;Feng Z
E3泛素连接酶帕金森氏症的突变与家族性帕金森氏症有关。越来越多的证据表明Parkin是一种肿瘤抑制因子，但其潜在机制尚不清楚。我们发现Parkin是一种缺氧诱导因子1α (HIF-1α)的E3泛素连接酶。Parkin与HIF-1α相互作用，通过泛素化促进HIF-1α降解，从而抑制乳腺癌细胞的转移。乳腺癌细胞中的Parkin下调可促进转移，可通过RNA干扰靶向HIF-1α或小分子抑制剂YC-1来抑制转移。我们进一步发现HIF-1α的赖氨酸477 （K477）是Parkin的主要泛素化位点。K477R HIF-1α突变和特定的癌症相关Parkin突变在很大程度上破坏了Parkin泛素化HIF-1α和抑制癌症转移的功能。重要的是，Parkin的表达与乳腺癌中HIF-1α的表达和转移呈负相关。我们的研究结果揭示了Parkin在肿瘤抑制和HIF-1α调节中的重要机制。Parkin是一种E3泛素连接酶，与帕金森病有关。帕金森氏也与癌症抑制有关，但其机制尚不清楚。本文作者表明，Parkin通过泛素依赖性降解调节HIF-1α，从而抑制乳腺癌细胞的转移。
Mutations in E3 ubiquitin ligase Parkin have been linked to familial Parkinson’s disease. Accumulating evidence suggests that Parkin is a tumor suppressor, but the underlying mechanism is poorly understood. Here we show that Parkin is an E3 ubiquitin ligase for hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α). Parkin interacts with HIF-1α and promotes HIF-1α degradation through ubiquitination, which in turn inhibits metastasis of breast cancer cells. Parkin downregulation in breast cancer cells promotes metastasis, which can be inhibited by targeting HIF-1α with RNA interference or the small-molecule inhibitor YC-1. We further identify lysine 477 (K477) of HIF-1α as a major ubiquitination site for Parkin. K477R HIF-1α mutation and specific cancer-associated Parkin mutations largely abolish the functions of Parkin to ubiquitinate HIF-1α and inhibit cancer metastasis. Importantly, Parkin expression is inversely correlated with HIF-1α expression and metastasis in breast cancer. Our results reveal an important mechanism for Parkin in tumor suppression and HIF-1α regulation. Parkin is an E3 ubiquitin ligase involved in Parkinson’s disease. Parkin has also been linked to cancer suppression but the mechanisms are unclear. Here the authors show that Parkin regulates HIF-1α through ubiquitin-dependent degradation, thus inhibiting metastasis of breast cancer cells.
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影响因子：
7.3
作者：
Gao J;Aksoy BA;Dogrusoz U;Dresdner G;Gross B;Sumer SO;Sun Y;Jacobsen A;Sinha R;Larsson E;Cerami E;Sander C;Schultz N
通讯作者：
Schultz N
影响因子：
21.3
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.8
作者：
Maxwell, PH;Wiesener, MS;Ratcliffe, PJ
通讯作者：
Ratcliffe, PJ
影响因子：
4.6
作者：
Klosowiak, Julian L.;Park, Sungjin;Rice, Sarah E.
通讯作者：
Rice, Sarah E.
DOI：
10.1083/jcb.201402104
发表时间：
2014-04-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Kane LA;Lazarou M;Fogel AI;Li Y;Yamano K;Sarraf SA;Banerjee S;Youle RJ
通讯作者：
Youle RJ