Targeting Fusobacterium nucleatum through chemical modifications of host-derived transfer RNA fragments.
Targeting Fusobacterium nucleatum through chemical modifications of host-derived transfer RNA fragments.
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DOI：
10.1038/s41396-023-01398-w
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发表时间：
2023-06
期刊：
影响因子：
11
通讯作者：
Li, Jiahe
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang, Mengdi;Dong, Pu-Ting;Cen, Lujia;Shi, Wenyuan;He, Xuesong;Li, Jiahe
宿主粘膜屏障具有一系列防御分子，如抗微生物肽和免疫球蛋白，以维持宿主-微生物体内平衡。除了这些成熟的防御分子，我们最近报道了小RNA（sRNA）介导的人口腔角质形成细胞和具核梭杆菌（Fn），口腔致病菌与口腔外疾病的影响越来越大之间的相互作用。具体而言，在Fn感染后，口腔角质形成细胞释放Fn靶向tRNA衍生的sRNA（tsRNA），这是一类新兴的具有基因调控功能的非编码sRNA。为了探索tsRNA的潜在抗微生物活性，我们化学修饰Fn靶向tsRNA的核苷酸，并证明所得的tsRNA衍生物（称为MOD-tsRNA）在纳摩尔浓度范围内不具有任何递送载体的情况下对各种Fn型菌株和临床肿瘤分离株表现出生长抑制作用。相反，相同的MOD-tsRNA不抑制其他代表性口腔细菌。进一步的机制研究揭示了MOD-tsRNA在抑制Fn中的核糖体靶向功能。总之，我们的工作提供了一种通过选择宿主来源的细胞外tsRNA靶向致病菌的工程方法。
Host mucosal barriers possess an arsenal of defense molecules to maintain host-microbe homeostasis such as antimicrobial peptides and immunoglobulins. In addition to these well-established defense molecules, we recently reported small RNAs (sRNAs)-mediated interactions between human oral keratinocytes and Fusobacterium nucleatum (Fn), an oral pathobiont with increasing implications in extra-oral diseases. Specifically, upon Fn infection, oral keratinocytes released Fn-targeting tRNA-derived sRNAs (tsRNAs), an emerging class of noncoding sRNAs with gene regulatory functions. To explore potential antimicrobial activities of tsRNAs, we chemically modify the nucleotides of the Fn-targeting tsRNAs and demonstrate that the resultant tsRNA derivatives, termed MOD-tsRNAs, exhibit growth inhibitory effect against various Fn type strains and clinical tumor isolates without any delivery vehicle in the nanomolar concentration range. In contrast, the same MOD-tsRNAs do not inhibit other representative oral bacteria. Further mechanistic studies uncover the ribosome-targeting functions of MOD-tsRNAs in inhibiting Fn. Taken together, our work provides an engineering approach to targeting pathobionts through co-opting host-derived extracellular tsRNAs.
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