Antibiotic export by efflux pumps affects growth of neighboring bacteria.
Antibiotic export by efflux pumps affects growth of neighboring bacteria.
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DOI：
10.1038/s41598-018-33275-4
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发表时间：
2018-10-11
影响因子：
4.6
通讯作者：
Dunlop MJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wen X;Langevin AM;Dunlop MJ
细胞间相互作用在细菌耐药中起着重要作用。在这里，我们问的是，由于抗生素浓度的局部差异，邻近是否足以产生抗生素耐药性的单细胞变异。为了验证这一点，我们将重点放在多药外排泵上，因为最近的研究表明，泵的表达在不同人群中是不同的。外排泵可以输出抗生素，导致相对于低表达或不表达泵的细胞的耐药性增加。在这项研究中，我们共培养有和没有AcrAB-TolC泵表达的细胞，并使用单细胞时间推移显微镜来量化生长速度作为细胞邻居的函数。在氯霉素的抑制浓度中，我们发现缺乏功能外排泵(ΔAcrB)的细胞被有Δ-TolC泵的细胞包围时的生长速度慢于被AcrAB AcrB细胞包围的细胞。为了帮助解释我们的实验结果，我们开发了一个基于代理的数学模型，该模型展示了基于外流效率的邻居的影响。我们的发现适用于有泵表达和没有泵表达的大肠杆菌的共培养，也适用于大肠杆菌和伤寒沙门氏菌的共培养。这些结果表明，药物出口和当地微环境如何在定义单细胞水平的抗生素耐药性方面发挥关键作用。
Cell-cell interactions play an important role in bacterial antibiotic resistance. Here, we asked whether neighbor proximity is sufficient to generate single-cell variation in antibiotic resistance due to local differences in antibiotic concentrations. To test this, we focused on multidrug efflux pumps because recent studies have revealed that expression of pumps is heterogeneous across populations. Efflux pumps can export antibiotics, leading to elevated resistance relative to cells with low or no pump expression. In this study, we co-cultured cells with and without AcrAB-TolC pump expression and used single-cell time-lapse microscopy to quantify growth rate as a function of a cell’s neighbors. In inhibitory concentrations of chloramphenicol, we found that cells lacking functional efflux pumps (ΔacrB) grow more slowly when they are surrounded by cells with AcrAB-TolC pumps than when surrounded by ΔacrB cells. To help explain our experimental results, we developed an agent-based mathematical model, which demonstrates the impact of neighbors based on efflux efficiency. Our findings hold true for co-cultures of Escherichia coli with and without pump expression and also in co-cultures of E. coli and Salmonella typhumirium. These results show how drug export and local microenvironments play a key role in defining single-cell level antibiotic resistance.
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