Genetic associations and phenotypic heterogeneity in the craniosynostotic rabbit.
Genetic associations and phenotypic heterogeneity in the craniosynostotic rabbit.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0204086
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Cooper GM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gilbert JR;Losee JE;Mooney MP;Cray JJ;Gustafson J;Cunningham ML;Cooper GM
颅缝早闭（CS）是一种涉及一条或多条颅缝过早骨化的疾病。我们的研究小组已经描述了一种自然发生的CS兔模型，具有可变的表型和未知的病因。限制性位点相关DNA（RAD）测序是一种基因组取样方法，用于在几乎没有或没有现有序列数据的物种中鉴定遗传变异。使用混合线性模型分析RAD测序数据，以鉴定与CS兔模型中疾病发生和发作相关的单核苷酸多态性（SNP）。在与疾病发生相关的2号染色体上以及与疾病发作相关的14号和19号染色体上鉴定出了p ≤ 5 x 10−8的全基因组显著性SNP。基因分型鉴定了2号染色体上成纤维细胞生长因子结合蛋白1（FGFBP-1）的编码变异体和19号染色体上整合素α 3（ITGA 3）上游的非编码变异体，它们分别与疾病的发生和发作相关。对患者数据的回顾性分析显示，冠状面CS患者的FGFBP-1和ITGA 3转录水平之间存在显著的负相关性。FGFBP-1和ITGA 3是在早期发育中发挥作用的基因，需要进行功能研究以进一步了解缝合生物学。
Craniosynostosis (CS) is a disorder that involves the premature ossification of one or more cranial sutures. Our research team has described a naturally occurring rabbit model of CS with a variable phenotype and unknown etiology. Restriction-site associated DNA (RAD) sequencing is a genomic sampling method for identifying genetic variants in species with little or no existing sequence data. RAD sequencing data was analyzed using a mixed linear model to identify single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with disease occurrence and onset in the rabbit model of CS. SNPs achieving a genome-wide significance of p ≤ 5 x 10−8 were identified on chromosome 2 in association with disease occurrence and on chromosomes 14 and 19 in association with disease onset. Genotyping identified a coding variant in fibroblast growth factor binding protein 1 (FGFBP-1) on chromosome 2 and a non-coding variant upstream of integrin alpha 3 (ITGA3) on chromosome 19 that associated with disease occurrence and onset, respectively. Retrospective analysis of patient data revealed a significant inverse correlation between FGFBP-1 and ITGA3 transcript levels in patients with coronal CS. FGFBP-1 and ITGA3 are genes with roles in early development that warrant functional study to further understand suture biology.
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