Role of casein kinase 1A1 in the biology and targeted therapy of del(5q) MDS.
Role of casein kinase 1A1 in the biology and targeted therapy of del(5q) MDS.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2014.08.001
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发表时间：
2014-10-13
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Ebert BL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schneider RK;Ademà V;Heckl D;Järås M;Mallo M;Lord AM;Chu LP;McConkey ME;Kramann R;Mullally A;Bejar R;Solé F;Ebert BL
酪蛋白激酶 1A1 基因 (CSNK1A1) 是一种假定的抑癌基因，位于 del(5q) 骨髓增生异常综合征 (MDS) 的常见缺失区域。我们建立了 Csnk1a1 条件性失活的小鼠模型，发现 Csnk1a1 单倍体不足会诱导造血干细胞扩增和竞争性再增殖优势，而纯合缺失会诱导造血干细胞衰竭。基于这一发现，我们发现，相对于具有两个完整等位基因的细胞，Csnk1a1 的杂合失活使细胞对 CSNK1 抑制剂敏感。此外，我们在 del(5q) MDS 患者的非删除等位基因上发现了 CSNK1A1 的复发性体细胞突变。这些研究表明，CSNK1A1 在 del(5q) MDS 的生物学中发挥着核心作用，是一个有前途的治疗靶点。
The Casein kinase 1A1 gene (CSNK1A1) is a putative tumor suppressor gene located in the common deleted region for del(5q) myelodysplastic syndrome (MDS). We generated a murine model with conditional inactivation of Csnk1a1 and found that Csnk1a1 haploinsufficiency induces hematopoietic stem cell expansion and a competitive repopulation advantage whereas homozygous deletion induces hematopoietic stem cell failure. Based on this finding, we found that heterozygous inactivation of Csnk1a1 sensitizes cells to a CSNK1 inhibitor relative to cells with two intact alleles. In addition, we identified recurrent somatic mutations in CSNK1A1 on the non-deleted allele of patients with del(5q) MDS. These studies demonstrate that CSNK1A1 plays a central role in the biology of del(5q) MDS and is a promising therapeutic target.
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Ebert BL
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Ebert BL
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