NF-κB Signaling Dynamics Play a Key Role in Infection Control in Tuberculosis.
NF-κB Signaling Dynamics Play a Key Role in Infection Control in Tuberculosis.
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DOI：
10.3389/fphys.2012.00170
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发表时间：
2012
影响因子：
4
通讯作者：
Linderman JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fallahi-Sichani M;Kirschner DE;Linderman JJ
NF-κB 信号通路是人体对许多病原体反应的核心。基于细胞培养实验的数学模型已经确定了控制 NF-κB 信号动力学的重要分子机制，但从未在宿主感染的背景下研究过该途径的动力学。在这里，我们将这些动态纳入虚拟感染环境中。我们建立了针对病原体结核分枝杆菌 (Mtb) 的免疫反应的多尺度模型，以探索 NF-κB 动态在肺部分子、细胞和组织尺度上发生的影响。 NF-κB 信号传导通过肿瘤坏死因子-α (TNF) 与巨噬细胞上的受体结合来触发； TNF 已被证明在人类和多种动物系统的感染动态中发挥着关键作用。使用我们的多尺度模型，我们预测了 TNF 诱导的 NF-κB 介导的反应对肉芽肿水平感染结果的影响，肉芽肿是响应感染而形成的免疫细胞和细菌的聚集体，是控制感染和临床潜伏期的关键。我们展示了与 NF-κB 介导的反应相对应的 mRNA 转录物的稳定性如何显着控制肉芽肿中的细菌负荷、组织中的炎症水平和肉芽肿大小。由于我们明确整合了细胞内信号通路，因此我们的分析还阐明了 NF-κB 相关信号分子和过程，它们可能是感染控制的新靶标。
The NF-κB signaling pathway is central to the body’s response to many pathogens. Mathematical models based on cell culture experiments have identified important molecular mechanisms controlling the dynamics of NF-κB signaling, but the dynamics of this pathway have never been studied in the context of an infection in a host. Here, we incorporate these dynamics into a virtual infection setting. We build a multi-scale model of the immune response to the pathogen Mycobacterium tuberculosis (Mtb) to explore the impact of NF-κB dynamics occurring across molecular, cellular, and tissue scales in the lung. NF-κB signaling is triggered via tumor necrosis factor-α (TNF) binding to receptors on macrophages; TNF has been shown to play a key role in infection dynamics in humans and multiple animal systems. Using our multi-scale model, we predict the impact of TNF-induced NF-κB-mediated responses on the outcome of infection at the level of a granuloma, an aggregate of immune cells and bacteria that forms in response to infection and is key to containment of infection and clinical latency. We show how the stability of mRNA transcripts corresponding to NF-κB-mediated responses significantly controls bacterial load in a granuloma, inflammation level in tissue, and granuloma size. Because we incorporate intracellular signaling pathways explicitly, our analysis also elucidates NF-κB-associated signaling molecules and processes that may be new targets for infection control.
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