A genome-wide association study of mitochondrial DNA copy number in two population-based cohorts
A genome-wide association study of mitochondrial DNA copy number in two population-based cohorts
复制标题
两个基于人群的队列中线粒体 DNA 拷贝数的全基因组关联研究
DOI：
10.1101/372177
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Guyatt A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guyatt A
背景线粒体 DNA 拷贝数 (mtDNA CN) 表现出个体间和细胞间变异，但直接测定 mtDNA CN 的全基因组关联研究 (GWAS) 很少。我们在雅芳家长和儿童纵向研究 (ALSPAC) 和英国血液服务 (UKBS) 队列中进行了 qPCR 测定 mtDNA CN 的 GWAS。在验证和协调数据后，荟萃分析中纳入了 5461 名 ASPAC 母亲（mtDNA CN 检测年龄为 16-43 岁）和 1338 名 UKBS 女性（17-69 岁）。敏感性分析仅限于具有白细胞提取 DNA 的女性，并根据估计或分析的细胞比例进行调整。还在 ASPAC 儿童和 UKBS 男性中探索了关联。 结果在成年女性的主要荟萃分析中，中性粒细胞相关位点接近全基因组显着性（rs709591 [MED24]，β（每个等位基因 mtDNA CN SD 单位的变化）[SE] - 0.084 [0.016]，p =1.54e−07）。 UKBS 男性和 ASPAC 新生儿中这种关联的大小和方向是一致的。 ABHD8 及其周围的 SNP 与 ASPAC 新生儿的 mtDNA CN 相关（rs10424198，β[SE] 0.262 [0.034]，p =1.40e−14），但与其他研究组无关。在对无关个体（N= 11,253）的荟萃分析中，我们复制了 TFAM 中已发表的关联（β [SE] 0.046 [0.017]，p =0.006），其效应大小远小于之前在计算机 GWAS 中的复制分析中观察到的结果。结论在假设生成的 GWAS 中，我们确认了 TFAM 与 mtDNA CN 之间的关联，并提出了假设需要在更大样本中复制的基因座。我们讨论了我们工作在测量误差和细胞异质性方面的局限性，并强调需要进行更大规模的研究，以更好地了解 mtDNA 拷贝数的核基因组控制。
BackgroundMitochondrial DNA copy number (mtDNA CN) exhibits interindividual and intercellular variation, but few genome-wide association studies (GWAS) of directly assayed mtDNA CN exist.We undertook a GWAS of qPCR-assayed mtDNA CN in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) and the UK Blood Service (UKBS) cohort. After validating and harmonising data, 5461 ALSPAC mothers (16–43 years at mtDNA CN assay) and 1338 UKBS females (17–69 years) were included in a meta-analysis. Sensitivity analyses restricted to females with white cell-extracted DNA and adjusted for estimated or assayed cell proportions. Associations were also explored in ALSPAC children and UKBS males.ResultsA neutrophil-associated locus approached genome-wide significance (rs709591 [MED24],β(change in SD units of mtDNA CN per allele) [SE] − 0.084 [0.016],p =1.54e−07) in the main meta-analysis of adult females. This association was concordant in magnitude and direction in UKBS males and ALSPAC neonates. SNPs in and aroundABHD8were associated with mtDNA CN in ALSPAC neonates (rs10424198,β[SE] 0.262 [0.034],p =1.40e−14), but not other study groups. In a meta-analysis of unrelated individuals (N= 11,253), we replicated a published association inTFAM(β [SE] 0.046 [0.017],p =0.006), with an effect size much smaller than that observed in the replication analysis of a previous in silico GWAS.ConclusionsIn a hypothesis-generating GWAS, we confirm an association betweenTFAMand mtDNA CN and present putative loci requiring replication in much larger samples. We discuss the limitations of our work, in terms of measurement error and cellular heterogeneity, and highlight the need for larger studies to better understand nuclear genomic control of mtDNA copy number.
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