Functional depletion of mahogunin by cytosolically exposed prion protein contributes to neurodegeneration.
Functional depletion of mahogunin by cytosolically exposed prion protein contributes to neurodegeneration.
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DOI：
10.1016/j.cell.2009.03.042
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发表时间：
2009-06-12
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Hegde RS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chakrabarti O;Hegde RS
从异常朊蛋白（PrP）代谢到神经退行性变的途径尚不清楚。一些家族性PrP突变体产生增加的CtmPrP，这是一种与疾病相关的跨膜异构体。在其他疾病情况下，可能产生潜在毒性的细胞质形式（称为cyp）。然而，cmprp或cypp引起选择性神经元功能障碍的机制尚不清楚。在这里，我们发现CtmPrP和cyp都可以与Mahogunin （Mgrn）相互作用并破坏其功能，Mahogunin是一种细胞内泛素连接酶，其缺失会导致海绵状神经变性。表达cmprp产生突变体或cypp的培养细胞和转基因小鼠部分表现出Mgrn缺失，在特定脑区表现出异常的溶酶体形态和Mgrn缺失。这些作用可以通过Mgrn过表达、竞争PrP结合位点或阻止PrP的胞质暴露来恢复。因此，PrP短暂或部分暴露于细胞质中会导致不适当的Mgrn隔离，从而导致神经元功能障碍和疾病。
The pathways leading from aberrant Prion protein (PrP) metabolism to neurodegeneration are poorly understood. Some familial PrP mutants generate increased CtmPrP, a transmembrane isoform associated with disease. In other disease situations, a potentially toxic cytosolic form (termed cyPrP) might be produced. However, the mechanisms by which CtmPrP or cyPrP cause selective neuronal dysfunction are unknown. Here, we show that both CtmPrP and cyPrP can interact with and disrupt the function of Mahogunin (Mgrn), a cytosolic ubiquitin ligase whose loss causes spongiform neurodegeneration. Cultured cells and transgenic mice expressing either CtmPrP-producing mutants or cyPrP partially phenocopy Mgrn depletion, displaying aberrant lysosomal morphology and loss of Mgrn in selected brain regions. These effects were rescued by either Mgrn overexpression, competition for PrP binding sites, or preventing cytosolic exposure of PrP. Thus, transient or partial exposure of PrP to the cytosol leads to inappropriate Mgrn sequestration that contributes to neuronal dysfunction and disease.
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