SNP rs6265 regulates protein phosphorylation and osteoblast differentiation and influences BMD in humans.
SNP rs6265 regulates protein phosphorylation and osteoblast differentiation and influences BMD in humans.
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DOI：
10.1002/jbmr.1997
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发表时间：
2013-12
影响因子：
6.2
通讯作者：
Deng, Hong-Wen
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deng, Fei-Yan;Tan, Li-Jun;Shen, Hui;Liu, Yong-Jun;Liu, Yao-Zhong;Li, Jian;Zhu, Xue-Zhen;Chen, Xiang-Ding;Tian, Qing;Zhao, Ming;Deng, Hong-Wen
骨矿物质密度（BMD）是诊断骨质疏松症的主要指标。 PhosSNP 是影响蛋白质磷酸化的非同义 SNP。 phosSNP 与 BMD 和骨质疏松症的相关性和意义尚不清楚。本研究旨在鉴定和表征对人类 BMD 具有重要意义的 phosSNP。我们在三个独立人群样本中进行了一项针对 BMD 的全基因组 phosSNP 关联试验研究，涉及约 5,000 名无关个体。我们在白种人中鉴定并复制了与脊柱 BMD 和髋部 BMD 相关的三个 phosSNP。中文还提出了这些 phosSNP 之一（即 BDNF 基因中的 rs6265（主要/次要等位基因：G/A））与髋部 BMD 的关联。在两个种族中，携带 AA 基因型的个体的髋部 BMD 显着低于 GA 和 GG 基因型携带者。通过体外分子和细胞研究，我们发现与转染野生型BDNF-Val66（rs6265等位基因G编码）的成骨细胞相比，转染变异型BDNF-Met66（rs6265等位基因A编码）显着降低BDNF蛋白磷酸化（氨基酸残基T62）、成骨细胞基因（OPN、BMP2和ALP）的表达，以及成骨细胞活性。这些发现与我们之前在一般人群中的观察结果一致并解释了这一点。我们得出结论，phosSNP rs6265 通过调节 BDNF 蛋白磷酸化和成骨细胞分化，影响人类髋部 BMD。这项研究代表了我们首次尝试剖析 phosSNP 在骨骼中的功能，这可能会刺激对骨骼的大规模研究或对其他人类复杂性状和疾病的类似研究。
Bone Mineral Density (BMD) is major index for diagnosing osteoporosis. PhosSNPs are non-synonymous SNPs that affect protein phosphorylation. The relevance and significance of phosSNPs to BMD and osteoporosis is unknown. This study aims to identify and characterize phosSNPs significant for BMD in humans. We conducted a pilot genome-wide phosSNP association study for BMD in three independent population samples, involving ~5,000 unrelated individuals. We identified and replicated three phosSNPs associated with both spine BMD and hip BMD in Caucasians. Association with hip BMD for one of these phosSNPs, i.e., rs6265 (major/minor allele: G/A) in BDNF gene, was also suggested in Chinese. Consistently in both ethnicities, individuals carrying AA genotype have significant lower hip BMD than carriers of GA and GG genotypes. Through in vitro molecular and cellular studies, we found that compared to osteoblastic cells transfected with wild-type BDNF-Val66 (encoded with allele G at rs6265), transfection of variant BDNF-Met66 (encoded with allele A at rs6265) significantly decreased BDNF protein phosphorylation (at amino acid residue T62), expression of osteoblastic genes (OPN, BMP2, and ALP), and osteoblastic activity. The findings are consistent with and explain our prior observations in general human populations. We conclude that phosSNP rs6265, via regulating BDNF protein phosphorylation and osteoblast differentiation, influence hip BMD in humans. This study represents our first endeavor to dissect the functions of phosSNPs in bone, which might stimulate extended large-scale studies on bone or similar studies on other human complex traits and diseases.
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影响因子：
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作者：
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通讯作者：
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