Low-level mitochondrial heteroplasmy modulates DNA replication, glucose metabolism and lifespan in mice.
Low-level mitochondrial heteroplasmy modulates DNA replication, glucose metabolism and lifespan in mice.
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DOI：
10.1038/s41598-018-24290-6
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发表时间：
2018-04-12
影响因子：
4.6
通讯作者：
Ibrahim SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hirose M;Schilf P;Gupta Y;Zarse K;Künstner A;Fähnrich A;Busch H;Yin J;Wright MN;Ziegler A;Vallier M;Belheouane M;Baines JF;Tautz D;Johann K;Oelkrug R;Mittag J;Lehnert H;Othman A;Jöhren O;Schwaninger M;Prehn C;Adamski J;Shima K;Rupp J;Häsler R;Fuellen G;Köhling R;Ristow M;Ibrahim SM
线粒体DNA（mtDNA）的突变导致异质性，即，野生型和突变型mtDNA链的细胞内共存，这影响了广泛的疾病，但也影响了生理过程，包括运动员的耐力运动表现。然而，有限水平的自然产生的异质性的表型后果还没有实验研究的日期。因此，我们产生了在C57 BL/6 J核基因组背景中携带AKR/J小鼠品系（B6-mtAKR）的线粒体基因组的共质体小鼠品系，导致轻链DNA复制起点（OriL）中>20%的异质性。与携带较低水平异质性的野生型C57 BL/6 J小鼠相比，这些共变性小鼠表现出较短的寿命以及多种代谢途径的失调，最终导致葡萄糖代谢受损。我们的研究结果表明，在一个单一的，功能重要的网站mtDNA异质性水平的生理相关差异损害小鼠的代谢健康和寿命。
Mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) lead to heteroplasmy, i.e., the intracellular coexistence of wild-type and mutant mtDNA strands, which impact a wide spectrum of diseases but also physiological processes, including endurance exercise performance in athletes. However, the phenotypic consequences of limited levels of naturally arising heteroplasmy have not been experimentally studied to date. We hence generated a conplastic mouse strain carrying the mitochondrial genome of an AKR/J mouse strain (B6-mtAKR) in a C57BL/6 J nuclear genomic background, leading to >20% heteroplasmy in the origin of light-strand DNA replication (OriL). These conplastic mice demonstrate a shorter lifespan as well as dysregulation of multiple metabolic pathways, culminating in impaired glucose metabolism, compared to that of wild-type C57BL/6 J mice carrying lower levels of heteroplasmy. Our results indicate that physiologically relevant differences in mtDNA heteroplasmy levels at a single, functionally important site impair the metabolic health and lifespan in mice.
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作者：
Jo A;Ham S;Lee GH;Lee YI;Kim S;Lee YS;Shin JH;Lee Y
通讯作者：
Lee Y
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Gorbunova, V;Seluanov, A
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Kato, T;Kunugi, H;Kato, N
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