Neddylation activity modulates the neurodegeneration associated with fragile X associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) through regulating Sima
Neddylation activity modulates the neurodegeneration associated with fragile X associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) through regulating Sima
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Neddylation 活性通过调节 Sima 来调节与脆性 X 相关震颤/共济失调综合征 (FXTAS) 相关的神经变性
DOI：
10.1016/j.nbd.2020.105013
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发表时间：
2020-07
影响因子：
6.1
通讯作者：
Duan Ranhui
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lin Yunting;Xue Jin;Deng Jing;He Hua;Luo Shiyu;Chen Jia;Li Jia;Yu Li;Zhao Juan;Chen Jing;Allen Emily G.;Jin Peng;Duan Ranhui
脆性 X 相关震颤/共济失调综合征 (FXTAS) 是一种迟发性神经退行性疾病，由脆性 X 智力低下 1 (FMR1) 基因 5' UTR 中的 CGG 重复序列扩展引起。使用完善的 FXTASDrosophila 模型，我们使用 3200 个小分子进行了高通量化学筛选。 NSC363998 被鉴定可抑制 riboCGG (rCGG) 重复引起的神经变性。 NSC363998 衍生物的三个预测靶点是 neddylation 途径中的异肽酶，可以调节 rCGG 重复序列引起的神经毒性。 neddylation 水平的降低会导致神经变性表型的增强，而上调则可以挽救该表型。此外，已知的neddylation底物Cul3和Vhl及其下游靶标Sima被发现可以调节rCGG90依赖性神经毒性。我们的结果表明，改变neddylation活性可以通过调节Sima蛋白水平来调节rCGG重复介导的毒性，这可以作为FXTAS的潜在治疗靶点。
Fragile X associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) is a late-onset neurodegenerative disorder caused by expansion of CGG repeats in the 5’ UTR of the fragile X mental retardation 1 (FMR1)gene. Using the well-established FXTASDrosophilamodel, we performed a high-throughput chemical screen using 3200 small molecules. NSC363998 was identified to suppress the neurodegeneration caused by riboCGG (rCGG) repeats. Three predicted targets of a NSC363998 derivative are isopeptidases in the neddylation pathway and could modulate the neurotoxicity caused by the rCGG repeats. Decreasing levels of neddylation resulted in enhancing neurodegeneration phenotypes, while up-regulation could rescue the phenotypes. Furthermore, known neddylation substrates, Cul3 and Vhl, and their downstream target, Sima, were found to modulate rCGG90-dependent neurotoxicity. Our results suggest that altered neddylation activity can modulate the rCGG repeat-mediated toxicity by regulating Sima protein levels, which could serve as a potential therapeutic target for FXTAS.
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