Post-transcriptional Regulation of De Novo Lipogenesis by mTORC1-S6K1-SRPK2 Signaling.
Post-transcriptional Regulation of De Novo Lipogenesis by mTORC1-S6K1-SRPK2 Signaling.
复制标题
DOI：
10.1016/j.cell.2017.10.037
复制
发表时间：
2017-12-14
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Blenis J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee G;Zheng Y;Cho S;Jang C;England C;Dempsey JM;Yu Y;Liu X;He L;Cavaliere PM;Chavez A;Zhang E;Isik M;Couvillon A;Dephoure NE;Blackwell TK;Yu JJ;Rabinowitz JD;Cantley LC;Blenis J
mTORC1是与细胞生长和存活相关的细胞合成代谢过程的信号积分器和主调节剂。在这里，我们证明mTORC1通过SRPK2促进脂质生物发生，SRPK2是rna结合SR蛋白的关键调节因子。mtorc1激活的S6K1磷酸化SRPK2的Ser494位点，从而引发CK1对Ser497的磷酸化。这些磷酸化事件促进SRPK2核易位和SR蛋白磷酸化。全基因组转录组分析显示，脂质生物合成酶是mTORC1-SRPK2信号传导的下游靶点之一。在机制上，SRPK2促进SR蛋白与U1-70k结合，诱导脂肪生成前mrna剪接。这种信号通路的抑制导致脂肪生成基因的内含子保留，从而触发无义介导的mRNA衰变。基因或药理学抑制SRPK2会使脂质合成变迟钝，从而抑制细胞生长。因此，这些结果揭示了mTORC1-SRPK2信号在脂质代谢转录后调控中的新作用，并证明SRPK2是mtorc1驱动的代谢紊乱的潜在治疗靶点。
mTORC1 is a signal integrator and master regulator of cellular anabolic processes linked to cell growth and survival. Here we demonstrate that mTORC1 promotes lipid biogenesis via SRPK2, a key regulator of RNA-binding SR proteins. mTORC1-activated S6K1 phosphorylates SRPK2 at Ser494, which primes Ser497 phosphorylation by CK1. These phosphorylation events promote SRPK2 nuclear translocation and phosphorylation of SR proteins. Genome-wide transcriptome analysis reveals that lipid biosynthetic enzymes are among the downstream targets of mTORC1-SRPK2 signaling. Mechanistically, SRPK2 promotes SR protein binding to U1-70k to induce splicing of lipogenic pre-mRNAs. Inhibition of this signaling pathway leads to intron retention of lipogenic genes which triggers nonsense-mediated mRNA decay. Genetic or pharmacological inhibition of SRPK2 blunts de novo lipid synthesis, thereby suppressing cell growth. These results thus reveal a novel role of mTORC1-SRPK2 signaling in post-transcriptional regulation of lipid metabolism and demonstrate that SRPK2 is a potential therapeutic target for mTORC1-driven metabolic disorders.
登录
查看更多内容
影响因子：
16
作者：
Gao D;Inuzuka H;Tan MK;Fukushima H;Locasale JW;Liu P;Wan L;Zhai B;Chin YR;Shaik S;Lyssiotis CA;Gygi SP;Toker A;Cantley LC;Asara JM;Harper JW;Wei W
通讯作者：
Wei W
DOI：
10.3109/10409238.2015.1031879
发表时间：
2015
影响因子：
6.5
作者：
Gonzalez Herrera KN;Lee J;Haigis MC
通讯作者：
Haigis MC
DOI：
10.1126/science.aad8711
发表时间：
2016-06-17
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gilbert WV;Bell TA;Schaening C
通讯作者：
Schaening C
DOI：
10.1073/pnas.1017700108
发表时间：
2011-05-17
影响因子：
11.1
作者：
Cho, Suhyung;Hoang, Amy;Ghosh, Gourisankar
通讯作者：
Ghosh, Gourisankar
影响因子：
3.4
作者：
Boersema, Paul J.;Aye, Thin Thin;Mohammed, Shabaz
通讯作者：
Mohammed, Shabaz