Leptin regulates exon-specific transcription of the Bdnf gene via epigenetic modifications mediated by an AKT/p300 HAT cascade.
Leptin regulates exon-specific transcription of the Bdnf gene via epigenetic modifications mediated by an AKT/p300 HAT cascade.
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DOI：
10.1038/s41380-020-00922-0
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发表时间：
2021-08
影响因子：
11
通讯作者：
Lu XY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li C;Meng F;Lei Y;Liu J;Liu J;Zhang J;Liu F;Liu C;Guo M;Lu XY
瘦素是一种脂肪细胞来源的激素，具有影响食欲和情绪的多效性功能。虽然瘦素在食欲调节中的作用已经在下丘脑神经元中得到了广泛的研究，但它在海马体中的功能，即它调节情绪相关行为的功能，却知之甚少。在这里，我们表明，瘦素受体（LepRb）与脑源性神经营养因子（BDNF），在抑郁症的病理生理学和抗抑郁药的作用，在海马齿状回的关键球员共定位。瘦素治疗增加，而缺乏瘦素或瘦素受体减少，总BDNF的mRNA水平，具有不同的表达谱的特定外显子，在海马。表观遗传学分析表明，组蛋白修饰，而不是DNA甲基化，是瘦素诱导的BDNF基因外显子特异性转录的基础。这是通过刺激AKT信号传导介导的，AKT信号传导反过来激活组蛋白乙酰转移酶p300（p300 HAT），导致组蛋白H3乙酰化和甲基化在特定Bdnf启动子处的变化。此外，在齿状回，或特别是在LepRb表达的神经元中缺失BDNF，废除了瘦素的抗抑郁样作用。这些发现表明，瘦素，通过AKT-p300 HAT表观遗传级联反应，诱导外显子特异性BDNF表达，这反过来是必不可少的瘦素诱导的抗抑郁样作用。
Leptin is an adipocyte-derived hormone with pleiotropic functions affecting appetite and mood. While leptin’s role in the regulation of appetite has been extensively studied in hypothalamic neurons, its function in the hippocampus, where it regulates mood-related behaviors, is poorly understood. Here, we show that the leptin receptor (LepRb) colocalizes with brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a key player in the pathophysiology of major depression and the action of antidepressants, in the dentate gyrus of the hippocampus. Leptin treatment increases, whereas deficiency of leptin or leptin receptors decreases, total Bdnf mRNA levels, with distinct expression profiles of specific exons, in the hippocampus. Epigenetic analyses reveal that histone modifications, but not DNA methylation, underlie exon-specific transcription of the Bdnf gene induced by leptin. This is mediated by stimulation of AKT signaling, which in turn activates histone acetyltransferase p300 (p300 HAT), leading to changes in histone H3 acetylation and methylation at specific Bdnf promoters. Furthermore, deletion of Bdnf in the dentate gyrus, or specifically in LepRb-expressing neurons, abolishes the antidepressant-like effects of leptin. These findings indicate that leptin, acting via an AKT-p300 HAT epigenetic cascade, induces exon-specific Bdnf expression, which in turn is indispensable for leptin-induced antidepressant-like effects.
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