Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity.
Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity.
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DOI：
10.1038/s41551-021-00831-9
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发表时间：
2022-02
影响因子：
28.1
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
全身给药时，抗肿瘤炎症细胞因子毒性很大。在这里，在多个同基因小鼠模型中，我们表明，瘤内注射重组表达的细胞因子与常见的疫苗佐剂氢氧化铝(明胶)紧密结合(通过明矾表面的羟基之间的配体交换，以及通过明胶结合肽标记到细胞因子的磷酸丝氨酸残基之间的配体交换)，导致细胞因子在肿瘤中保留数周，副作用最小。具体地说，单剂明矾连接的白介素12在小鼠黑色素瘤中诱导了显著的干扰素-γ介导的T细胞和自然杀伤细胞活性，增加了肿瘤抗原在引流淋巴结中的积聚，并引发了强大的肿瘤特异性T细胞启动。此外，瘤内注射明矾锚定的细胞因子增强了对检查点封锁的反应，促进了不同免疫原性低的同种肿瘤模型的治愈，并引发了对转移和远处未经治疗的病变的控制。用明矾锚定的细胞因子瘤内治疗代表了一种更安全和肿瘤无关的策略，以提高局部和系统的抗癌免疫。
Antitumour inflammatory cytokines are highly toxic when systemically administered. Here, in multiple syngeneic mouse models, we show that the intratumoural injection of recombinantly expressed cytokines bound tightly to the common vaccine adjuvant aluminium hydroxide (alum) (via ligand exchange between hydroxyls on the surface of alum and phosphoserine residues tagged to the cytokine by an alum-binding peptide) leads to weeks-long retention of the cytokines in the tumours, with minimal side effects. Specifically, a single dose of alum-tethered interleukin-12 induced significant interferon-γ-mediated T-cell and natural-killer-cell activities in murine melanoma tumours, increased tumour-antigen accumulation in draining lymph nodes, and elicited robust tumour-specific T-cell priming. Moreover, intratumoural injection of alum-anchored cytokines enhanced responses to checkpoint blockade, promoting cures in distinct poorly immunogenic syngeneic tumour models and eliciting control over metastases and distant untreated lesions. Intratumoural treatment with alum-anchored cytokines represents a safer and tumour-agnostic strategy to improving local and systemic anticancer immunity.
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