R-loops trigger the release of cytoplasmic ssDNAs leading to chronic inflammation upon DNA damage.
R-loops trigger the release of cytoplasmic ssDNAs leading to chronic inflammation upon DNA damage.
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DOI：
10.1126/sciadv.abj5769
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发表时间：
2021-11-19
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Garinis GA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chatzidoukaki O;Stratigi K;Goulielmaki E;Niotis G;Akalestou-Clocher A;Gkirtzimanaki K;Zafeiropoulos A;Altmüller J;Topalis P;Garinis GA
R 环在 DNA 损伤时导致慢性炎症。 DNA 损伤如何导致慢性炎症和组织随衰老而退化仍有待完全解决。在这里，我们发现，对于切除修复交叉互补组 1 (Ercc1) 基因先天缺陷的小鼠来说，DNA 损伤会导致细胞衰老、纤维化、组织结构丧失和慢性胰腺炎。我们发现，DNA 损伤驱动的 R 环会导致细胞质中单链 DNA (ssDNA) 的主动释放和积累，从而在早衰症和自然衰老的胰腺中触发类似病毒的免疫反应。为了减少促炎负荷，我们开发了一种基于细胞外囊泡 (EV) 的策略，在发炎的 Ercc1−/− 胰腺细胞中递送重组 S1 或核糖核酸酶 H 核酸酶。用 EV 递送的核酸酶货物治疗 Ercc1−/− 动物可消除 DNA 损伤诱导的 R 环和细胞质 ssDNA，从而减轻慢性炎症。因此，DNA 损伤驱动的 ssDNA 会导致组织退化，Ercc1−/− 为针对与年龄相关的慢性炎症的新型合理干预策略铺平了道路。
R-loops lead to chronic inflammation upon DNA damage. How DNA damage leads to chronic inflammation and tissue degeneration with aging remains to be fully resolved. Here, we show that DNA damage leads to cellular senescence, fibrosis, loss-of-tissue architecture, and chronic pancreatitis in mice with an inborn defect in the excision repair cross complementation group 1 (Ercc1) gene. We find that DNA damage-driven R-loops causally contribute to the active release and buildup of single-stranded DNAs (ssDNAs) in the cytoplasm of cells triggering a viral-like immune response in progeroid and naturally aged pancreata. To reduce the proinflammatory load, we developed an extracellular vesicle (EV)-based strategy to deliver recombinant S1 or ribonuclease H nucleases in inflamed Ercc1−/− pancreatic cells. Treatment of Ercc1−/− animals with the EV-delivered nuclease cargo eliminates DNA damage-induced R-loops and cytoplasmic ssDNAs alleviating chronic inflammation. Thus, DNA damage-driven ssDNAs causally contribute to tissue degeneration, Ercc1−/− paving the way for novel rationalized intervention strategies against age-related chronic inflammation.
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