Quantitative high throughput screening using a primary human three-dimensional organotypic culture predicts in vivo efficacy.
Quantitative high throughput screening using a primary human three-dimensional organotypic culture predicts in vivo efficacy.
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使用原代人类三维器官培养物进行定量高吞吐量筛选预测体内功效。
DOI：
10.1038/ncomms7220
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发表时间：
2015-02-05
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lengyel, Ernst
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kenny, Hilary A.;Lal-Nag, Madhu;White, Erin A.;Shen, Min;Chiang, Chun-Yi;Mitra, Anirban K.;Zhang, Yilin;Curtis, Marion;Schryver, Elizabeth M.;Bettis, Sam;Jadhav, Ajit;Boxer, Matthew B.;Li, Zhuyin;Ferrer, Marc;Lengyel, Ernst
肿瘤微环境有助于肿瘤转移和耐药。然而，大多数用于药物发现的高通量筛选（HTS）试验使用单层生长的癌细胞。在这里，我们展示了包含原代人成纤维细胞、间皮细胞和细胞外基质的多层培养可以适应于可靠的384和1536多孔HTS试验，再现人卵巢癌（OvCa）转移性微环境。我们利用三种OvCa细胞系：HeyA8、SKOV3ip1和Tyk-nu，在体外和体内的二次生物实验中验证了鉴定的抑制剂。活性化合物直接抑制OvCa三种功能中的至少两种：粘附、侵袭和生长。在体内，这些化合物可以阻止OvCa的粘附、侵袭和转移，并提高小鼠模型的存活率。总的来说，这些数据表明，肿瘤微环境的复杂三维培养可以适用于定量HTS，并可能提高用于药物筛选的检测方法的疾病相关性。
The tumour microenvironment contributes to cancer metastasis and drug resistance. However, most high throughput screening (HTS) assays for drug discovery use cancer cells grown in monolayers. Here we show that a multilayered culture containing primary human fibroblasts, mesothelial cells and extracellular matrix can be adapted into a reliable 384- and 1,536-multi-well HTS assay that reproduces the human ovarian cancer (OvCa) metastatic microenvironment. We validate the identified inhibitors in secondary in vitro and in vivo biological assays using three OvCa cell lines: HeyA8, SKOV3ip1 and Tyk-nu. The active compounds directly inhibit at least two of the three OvCa functions: adhesion, invasion and growth. In vivo, these compounds prevent OvCa adhesion, invasion and metastasis, and improve survival in mouse models. Collectively, these data indicate that a complex three-dimensional culture of the tumour microenvironment can be adapted for quantitative HTS and may improve the disease relevance of assays used for drug screening.
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