Structure-Based Evolution of Low Nanomolar O-GlcNAc Transferase Inhibitors.
Structure-Based Evolution of Low Nanomolar O-GlcNAc Transferase Inhibitors.
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DOI：
10.1021/jacs.8b07328
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发表时间：
2018-10-24
影响因子：
15
通讯作者：
Walker S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Martin SES;Tan ZW;Itkonen HM;Duveau DY;Paulo JA;Janetzko J;Boutz PL;Törk L;Moss FA;Thomas CJ;Gygi SP;Lazarus MB;Walker S
细胞核和细胞质蛋白质的可逆糖基化是后生动物重要的调控机制。一种酶，O-连接的N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT），负责所有核质糖基化，并且众所周知需要有效的细胞渗透性抑制剂来询问OGT功能。在这里，我们报告了OGT抑制剂的基于结构的演变，最终产生具有低纳摩尔抑制效力和靶细胞活性的化合物。除了公开有用的OGT抑制剂之外，我们报道的结构提供了如何抑制糖基转移酶的见解，糖基转移酶是众所周知的难以抑制剂发展的酶家族。
Reversible glycosylation of nuclear and cytoplasmic proteins is an important regulatory mechanism across metazoans. One enzyme, O-linked N-acetylglucosamine transferase (OGT), is responsible for all nucleocytoplasmic glycosylation and there is a well-known need for potent, cell-permeable inhibitors to interrogate OGT function. Here we report the structure-based evolution of OGT inhibitors culminating in compounds with low nanomolar inhibitory potency and on-target cellular activity. In addition to disclosing useful OGT inhibitors, the structures we report provide insight into how to inhibit glycosyltransferases, a family of enzymes that has been notoriously refractory to inhibitor development.
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影响因子：
10.5
作者：
Ruan HB;Ma Y;Torres S;Zhang B;Feriod C;Heck RM;Qian K;Fu M;Li X;Nathanson MH;Bennett AM;Nie Y;Ehrlich BE;Yang X
通讯作者：
Yang X
影响因子：
10.5
作者：
Boutz PL;Bhutkar A;Sharp PA
通讯作者：
Sharp PA
DOI：
10.1083/jcb.201501101
发表时间：
2015-03-30
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Bond MR;Hanover JA
通讯作者：
Hanover JA
DOI：
10.1038/nrm.2017.22
发表时间：
2017-07
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Yang X;Qian K
通讯作者：
Qian K
DOI：
10.1126/science.1243990
发表时间：
2013-12-06
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Lazarus MB;Jiang J;Kapuria V;Bhuiyan T;Janetzko J;Zandberg WF;Vocadlo DJ;Herr W;Walker S
通讯作者：
Walker S