Molecular basis of fosmidomycin's action on the human malaria parasite Plasmodium falciparum.
Molecular basis of fosmidomycin's action on the human malaria parasite Plasmodium falciparum.
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DOI：
10.1038/srep00009
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发表时间：
2011
影响因子：
4.6
通讯作者：
Nakamura, Kazuo T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Umeda, Tomonobu;Tanaka, Nobutada;Kusakabe, Yoshio;Nakanishi, Masayuki;Kitade, Yukio;Nakamura, Kazuo T.
人类疟疾寄生虫恶性疟原虫每年造成100多万人死亡。已证明磷司米多霉素通过抑制1-脱氧-D-木酮糖5-磷酸还原异构酶（DXR）有效治疗恶性疟原虫疟疾，DXR是一种非甲羟戊酸途径的酶，在人类中不存在。然而，在恶性疟原虫中，磷咪霉素抑制DXR的结构细节尚不清楚。在这里，我们报告的晶体结构的磷霉素绑定完整的四元配合物PfDXR。我们的研究表明，（i）PfDXR分子的固有灵活性导致诱导拟合运动，以适应活性位点中的结合抑制剂，以及（ii）结合抑制剂的异羟肟酸酯基团的氧原子的顺式排列对于抑制剂与活性位点金属的紧密结合至关重要。我们希望本结构是有用的指导设计更有效的抗疟化合物。
The human malaria parasite Plasmodium falciparum is responsible for the deaths of more than a million people each year. Fosmidomycin has been proven to be efficient in the treatment of P. falciparum malaria by inhibiting 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR), an enzyme of the non-mevalonate pathway, which is absent in humans. However, the structural details of DXR inhibition by fosmidomycin in P. falciparum are unknown. Here, we report the crystal structures of fosmidomycin-bound complete quaternary complexes of PfDXR. Our study revealed that (i) an intrinsic flexibility of the PfDXR molecule accounts for an induced-fit movement to accommodate the bound inhibitor in the active site and (ii) a cis arrangement of the oxygen atoms of the hydroxamate group of the bound inhibitor is essential for tight binding of the inhibitor to the active site metal. We expect the present structures to be useful guides for the design of more effective antimalarial compounds.
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