A Ctnnb1 enhancer regulates neocortical neurogenesis by controlling the abundance of intermediate progenitors.
A Ctnnb1 enhancer regulates neocortical neurogenesis by controlling the abundance of intermediate progenitors.
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Ctnnb1增强子通过控制中间祖细胞的丰度来调节新皮质神经发生。
DOI：
10.1038/s41421-022-00421-2
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发表时间：
2022-08-02
期刊：
影响因子：
33.5
通讯作者：
Zhou, Yan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Junbao;Wang, Andi;Tian, Kuan;Hua, Xiaojiao;Zhang, Bo;Zheng, Yue;Kong, Xiangfei;Li, Wei;Xu, Lichao;Wang, Juan;Li, Zhiqiang;Liu, Ying;Zhou, Yan
β-catenin依赖的经典Wnt信号在新皮层（Ncx）发育中起着过多的作用，但其在调节中间祖细胞（IP）丰度中的功能是难以捉摸的。在这里，我们确定了neCtnnb 1，一个进化上保守的顺式调控元件，具有典型的增强子功能，在发展NCX。neCtnnb 1定位于Ctnnb 1（编码β-连环蛋白的基因）的启动子上游的55位酶，并且在空间上靠近Ctnnb 1的启动子。CRISPR/Cas9介导的neCtnnb 1基因座的激活或干扰增强或抑制Ctnnb 1的转录。neCtnnb 1主要在发育中的Ncx的脑室下区驱动转录。敲除小鼠中的neCtnnb 1导致Ctnnb 1和Wnt报告基因在发育中的Ncx表达受损。重要的是，neCtnnb 1的敲除导致IP的产生和转运扩增减少，随后产生更少的上层Ncx投射神经元（PN）。相反，通过稳定neCtnnb 1活性细胞中的β-catenin来增强经典Wnt信号传导，促进了IP和上层Ncx PN的产生。ASH 2L被鉴定为与neCtnnb 1和Ctnnb 1的启动子相关的关键反式作用因子，以维持Ctnnb 1在小鼠和人Ncx祖细胞中的转录。这些发现推进了对Ctnnb 1转录调控的理解，并为发育过程中Ncx扩展的机制提供了见解。
β-catenin-dependent canonical Wnt signaling plays a plethora of roles in neocortex (Ncx) development, but its function in regulating the abundance of intermediate progenitors (IPs) is elusive. Here we identified neCtnnb1, an evolutionarily conserved cis-regulatory element with typical enhancer features in developing Ncx. neCtnnb1 locates 55 kilobase upstream of and spatially close to the promoter of Ctnnb1, the gene encoding β-catenin. CRISPR/Cas9-mediated activation or interference of the neCtnnb1 locus enhanced or inhibited transcription of Ctnnb1. neCtnnb1 drove transcription predominantly in the subventricular zone of developing Ncx. Knock-out of neCtnnb1 in mice resulted in compromised expression of Ctnnb1 and the Wnt reporter in developing Ncx. Importantly, knock-out of neCtnnb1 lead to reduced production and transit-amplification of IPs, which subsequently generated fewer upper-layer Ncx projection neurons (PNs). In contrast, enhancing the canonical Wnt signaling by stabilizing β-catenin in neCtnnb1-active cells promoted the production of IPs and upper-layer Ncx PNs. ASH2L was identified as the key trans-acting factor that associates with neCtnnb1 and Ctnnb1’s promoter to maintain Ctnnb1’s transcription in both mouse and human Ncx progenitors. These findings advance understanding of transcriptional regulation of Ctnnb1, and provide insights into mechanisms underlying Ncx expansion during development.
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影响因子：
25
作者：
Glasgow SM;Carlson JC;Zhu W;Chaboub LS;Kang P;Lee HK;Clovis YM;Lozzi BE;McEvilly RJ;Rosenfeld MG;Creighton CJ;Lee SK;Mohila CA;Deneen B
通讯作者：
Deneen B
影响因子：
16.2
作者：
Guo C;Eckler MJ;McKenna WL;McKinsey GL;Rubenstein JL;Chen B
通讯作者：
Chen B
DOI：
10.1073/pnas.0308600100
发表时间：
2004-03-02
影响因子：
11.1
作者：
Haubensak, W;Attardo, A;Huttner, WB
通讯作者：
Huttner, WB
影响因子：
64.8
作者：
Gorkin, David U.;Barozzi, Iros;Ren, Bing
通讯作者：
Ren, Bing
DOI：
10.4161/23262125.2014.970905
发表时间：
2014-01-01
期刊：
Neurogenesis (Austin, Tex.)
影响因子：
--
作者：
Clinton, Brian K;Cunningham, Christopher L;Martinez-Cerdeno, Veronica
通讯作者：
Martinez-Cerdeno, Veronica