Gadd45a promotes DNA demethylation through TDG.
Gadd45a promotes DNA demethylation through TDG.
复制标题
Gadd45a 通过 TDG 促进 DNA 去甲基化
DOI：
10.1093/nar/gkv283
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发表时间：
2015-04-30
影响因子：
14.9
通讯作者：
Xu GL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li Z;Gu TP;Weber AR;Shen JZ;Li BZ;Xie ZG;Yin R;Guo F;Liu X;Tang F;Wang H;Schär P;Xu GL
生长停滞和 DNA 损伤诱导蛋白 45 (Gadd45) 家族成员与脊椎动物 DNA 去甲基化有关。然而，目前尚不清楚它们如何促进去甲基化过程。在这里，我们证明 Gadd45a 通过胸腺嘧啶 DNA 糖基化酶 (TDG) 促进主动 DNA 去甲基化，该酶最近被证明可以切除 10-11 易位 (Tet) 引发的氧化去甲基化中产生的 5-甲酰胞嘧啶 (5fC) 和 5-羧基胞嘧啶 (5caC)。 Gadd45a 与氧化去甲基化的联系通过表达 Gadd45a 与催化活性 TDG 和 Tet 组合的 HEK293T 细胞中甲基化报告基因的增强激活得到证明。 Gadd45a 与 TDG 发生物理相互作用，并增加 TDG 从基因组和转染质粒 DNA 中去除 5fC 和 5caC 的能力。从小鼠 ES 细胞中敲除 Gadd45a 和 Gadd45b 会导致特定基因组位点的超甲基化，其中大多数也是 TDG 的靶标，并在 TDG 缺陷细胞中显示 5fC 富集。这些观察结果表明 Gadd45a 的去甲基化作用是由 TDG 活性介导的。因此，这一发现将 Gadd45a 与最近定义的 Tet 启动的去甲基化途径结合起来。
Growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45 (Gadd45) family members have been implicated in DNA demethylation in vertebrates. However, it remained unclear how they contribute to the demethylation process. Here, we demonstrate that Gadd45a promotes active DNA demethylation through thymine DNA glycosylase (TDG) which has recently been shown to excise 5-formylcytosine (5fC) and 5-carboxylcytosine (5caC) generated in Ten-eleven-translocation (Tet)—initiated oxidative demethylation. The connection of Gadd45a with oxidative demethylation is evidenced by the enhanced activation of a methylated reporter gene in HEK293T cells expressing Gadd45a in combination with catalytically active TDG and Tet. Gadd45a interacts with TDG physically and increases the removal of 5fC and 5caC from genomic and transfected plasmid DNA by TDG. Knockout of both Gadd45a and Gadd45b from mouse ES cells leads to hypermethylation of specific genomic loci most of which are also targets of TDG and show 5fC enrichment in TDG-deficient cells. These observations indicate that the demethylation effect of Gadd45a is mediated by TDG activity. This finding thus unites Gadd45a with the recently defined Tet-initiated demethylation pathway.
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