Discovery of leukotriene A4 hydrolase inhibitors using metabolomics biased fragment crystallography.
Discovery of leukotriene A4 hydrolase inhibitors using metabolomics biased fragment crystallography.
复制标题
DOI：
10.1021/jm900259h
复制
发表时间：
2009-08-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Stewart LJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Davies DR;Mamat B;Magnusson OT;Christensen J;Haraldsson MH;Mishra R;Pease B;Hansen E;Singh J;Zembower D;Kim H;Kiselyov AS;Burgin AB;Gurney ME;Stewart LJ
我们描述了一个新的片段库，称为片段的生活（FOL）的结构为基础的药物发现。FOL文库包括生命的天然小分子、其衍生物和联芳基蛋白质结构模拟物。片段的选择有助于询问蛋白质活性位点、变构结合位点和蛋白质-蛋白质相互作用表面以进行片段结合。我们通过X射线晶体学筛选针对白三烯A4水解酶（LTA 4 H）的FOL文库。包括白藜芦醇、烟酰胺和吲哚的衍生物在内的一组不同的片段被鉴定为LTA 4 H的有效配体。这些片段在少量的合成循环中被精心制作成LTA 4 H的有效抑制剂，代表了用于调节白三烯生物合成的多种新型化学型。片段结合结构的分析也表明，片段全面概括了几个报告的LTA 4 H抑制剂的关键化学特征和结合模式。
We describe a novel fragment library termed fragments of life (FOL) for structure-based drug discovery. The FOL library includes natural small molecules of life, derivatives thereof, and biaryl protein architecture mimetics. The choice of fragments facilitates the interrogation of protein active sites, allosteric binding sites, and protein−protein interaction surfaces for fragment binding. We screened the FOL library against leukotriene A4 hydrolase (LTA4H) by X-ray crystallography. A diverse set of fragments including derivatives of resveratrol, nicotinamide, and indole were identified as efficient ligands for LTA4H. These fragments were elaborated in a small number of synthetic cycles into potent inhibitors of LTA4H representing multiple novel chemotypes for modulating leukotriene biosynthesis. Analysis of the fragment-bound structures also showed that the fragments comprehensively recapitulated key chemical features and binding modes of several reported LTA4H inhibitors.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.8
作者：
Baur, Joseph A.;Pearson, Kevin J.;Sinclair, David A.
通讯作者：
Sinclair, David A.
影响因子：
5.1
作者：
Adams, M;Pacher, T;Bauer, R
通讯作者：
Bauer, R
影响因子：
7.3
作者：
Bemis, GW;Murcko, MA
通讯作者：
Murcko, MA
影响因子：
2.7
作者：
Biros, Shannon M.;Moisan, Lionel;Rebek, Julius, Jr.
通讯作者：
Rebek, Julius, Jr.
影响因子：
7.3
作者：
Bosch, Jurgen;Robien, Mark A.;Hol, Wim G. J.
通讯作者：
Hol, Wim G. J.