Substrate-selective positive allosteric modulation of PTPRD's phosphatase by flavonols.
Substrate-selective positive allosteric modulation of PTPRD's phosphatase by flavonols.
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DOI：
10.1016/j.bcp.2022.115109
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发表时间：
2022-08
影响因子：
5.8
通讯作者：
Uhl, George R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Henderson, Ian M.;Marez, Carlissa;Dokladny, Karol;Smoake, Jane;Martinez, Maria;Johnson, David;Uhl, George R.
关键词：
受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 D (PTPRD) 由神经元表达，并与一些有趣的表型有关，包括成瘾物质的奖赏、不宁腿综合征和阿尔茨海默病 (AD-NFT) 中的神经原纤维缠结密度。然而，PTPRD 磷酸酶的脑磷酸酪氨酸磷蛋白 (PTPP) 底物尚未明确定义。尽管我们已经确定了 PTPRD 磷酸酶的小分子抑制剂，它们是减少成瘾物质奖励的候选药物，但尚未报道这种磷酸酶的正变构调节剂可能是减少 AD-NFT 的候选药物。我们现在报告了 PTPRD 候选脑底物的鉴定，基于它们在敲除动物中与野生型动物相比增加的磷酸化、与 PTPRD 在神经元亚型中的共表达以及重组人 PTPRD 磷酸酶的快速去磷酸化。我们还报告发现，槲皮素和其他黄酮醇虽然不是密切相关的黄酮，但可以提高一组候选底物 PTPP 的 PTPRD 去磷酸化率，但不能提高其他底物 PTPP 的去磷酸化率。这种底物选择性正变构调节提供了一种新的药理作用。黄酮醇介导的 GSK3 β 和 α 激酶的 PTPRD 去磷酸化增加，使 tau（AD-NFT 的主要成分）过度磷酸化，这可能有助于解释有关遗传和饮食对阿尔茨海默病影响的最新数据。
The receptor type protein tyrosine phosphatase D (PTPRD) is expressed by neurons and implicated in interesting phenotypes that include reward from addictive substances, restless leg syndrome and neurofibrillary tangle densities in Alzheimer’s disease (AD-NFTs). However, the brain phosphotyrosine phosphoprotein (PTPP) substrates for PTPRD’s phosphatase have not been clearly defined. Although we have identified small molecule inhibitors of PTPRD’s phosphatase that are candidates for reducing reward from addictive substances, no positive allosteric modulators of this phosphatase that might be candidates for reducing AD-NFTs have been reported. We now report identification of candidate brain substrates for PTPRD based on their increased phosphorylation in knockout vs wildtype animals, coexpression with PTPRD in neuronal subtypes and brisk dephosphorylation by recombinant human PTPRD phosphatase. We also report discovery that quercetin and other flavonols, though not closely-related flavones, enhance rates of PTPRD’s dephosphorylation of a group of these candidate substrate PTPPs but not others. This substrate-selective positive allosteric modulation provides a novel pharmacological action. Flavonol-mediated increases in PTPRD’s dephosphorylation of the GSK3 β and α kinases that hyperphosphorylate tau, the major component of AD-NFTs, could help to explain recent data concerning genetic and dietary impacts on Alzheimer’s disease.
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影响因子：
9.9
作者：
Holland, Thomas M.;Agarwal, Puja;Morris, Martha Clare
通讯作者：
Morris, Martha Clare
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作者：
Belfiore, Ramona;Rodin, Alexis;Oddo, Salvatore
通讯作者：
Oddo, Salvatore
影响因子：
3.4
作者：
Eng, Jimmy K.;Jahan, Tahmina A.;Hoopmann, Michael R.
通讯作者：
Hoopmann, Michael R.
影响因子：
7.2
作者：
Hughes, Tiffany F.;Andel, Ross;Gatz, Margaret
通讯作者：
Gatz, Margaret
DOI：
10.1007/s10969-007-9036-1
发表时间：
2007-09-01
期刊：
Journal of Structural and Functional Genomics
影响因子：
--
作者：
Almo, Steven C.;Bonanno, Jeffrey B.;Burley, Stephen K.
通讯作者：
Burley, Stephen K.