AUF1 gene transfer increases exercise performance and improves skeletal muscle deficit in adult mice.
AUF1 gene transfer increases exercise performance and improves skeletal muscle deficit in adult mice.
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DOI：
10.1016/j.omtm.2021.07.005
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发表时间：
2021-09-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Schneider RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abbadi D;Andrews JJ;Katsara O;Schneider RJ
肌肉功能和质量开始下降，在成年人早在肌肉减少症的证据，并包括减少线粒体功能，但仍有许多有待表征。我们发现，mRNA衰变因子富含AU的mRNA结合因子1（AUF 1），刺激肌生成，在成年和老年小鼠的骨骼肌中，在没有肌肉减少症的证据的情况下，强烈减少。肌肉特异性腺相关病毒（AAV）8-AUF 1基因治疗增加了AUF 1的表达，肌肉功能和质量。在12个月大的小鼠中进行AAV 8 AUF 1肌肉基因转移增加了激活的肌肉干（卫星）细胞的水平，增加了肌肉质量，减少了肌肉萎缩的标志物，增加了线粒体含量和肌纤维氧化能力的标志物，并将运动表现提高到了3个月大小鼠的水平。对于野生型和AUF 1敲除小鼠以及培养的成肌细胞，发现肌纤维的AUF 1补充增加了过氧化物酶体激活受体γ辅激活因子1-α（PGC 1 α）的表达，PGC 1 α是骨骼肌线粒体氧化代谢的主要效应子。AUF 1稳定并增加了pgc 1 α mRNA的翻译，在缺乏AUF 1补充的情况下，pgc 1 α mRNA在成人肌肉中强烈减少。因此，骨骼肌特异性基因转移AUF 1可以恢复肌肉质量，增加运动耐力，并可能为年龄相关的肌肉损失提供治疗策略。Abbadi，Schneider及其同事证明，小鼠骨骼肌AUF 1随着年龄的增长而下降，导致肌肉质量和功能下降。成年小鼠中的肌肉特异性AAV 8-AUF 1基因转移增加了肌肉干细胞活化，肌肉质量和运动耐力，部分通过增加PGC 1 α达到年轻动物的水平。
Muscle function and mass begin declining in adults long before evidence of sarcopenia and include reduced mitochondrial function, although much remains to be characterized. We found that mRNA decay factor AU-rich mRNA binding factor 1 (AUF1), which stimulates myogenesis, is strongly reduced in skeletal muscle of adult and older mice in the absence of evidence of sarcopenia. Muscle-specific adeno-associated virus (AAV)8-AUF1 gene therapy increased expression of AUF1, muscle function, and mass. AAV8 AUF1 muscle gene transfer in 12-month-old mice increased the levels of activated muscle stem (satellite) cells, increased muscle mass, reduced markers of muscle atrophy, increased markers of mitochondrial content and muscle fiber oxidative capacity, and enhanced exercise performance to levels of 3-month-old mice. With wild-type and AUF1 knockout mice and cultured myoblasts, AUF1 supplementation of muscle fibers was found to increase expression of Peroxisome Proliferator-activated Receptor Gamma Co-activator 1-alpha (PGC1α), a major effector of skeletal muscle mitochondrial oxidative metabolism. AUF1 stabilized and increased translation of the pgc1α mRNA, which is strongly reduced in adult muscle in the absence of AUF1 supplementation. Skeletal muscle-specific gene transfer of AUF1 therefore restores muscle mass, increases exercise endurance, and may provide a therapeutic strategy for age-related muscle loss. Abbadi, Schneider, and colleagues demonstrate that skeletal muscle AUF1 declines with age in mice, contributing to reduced muscle mass and function. Muscle-specific AAV8-AUF1 gene transfer in adult mice increases muscle stem cell activation, muscle mass, and exercise endurance to the level of young animals in part by increasing PGC1α.
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--
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