SARS-CoV-2 couples evasion of inflammatory response to activated nucleotide synthesis.
SARS-CoV-2 couples evasion of inflammatory response to activated nucleotide synthesis.
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DOI：
10.1073/pnas.2122897119
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发表时间：
2022-06-28
影响因子：
11.1
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起了全球 COVID-19 大流行。尽管持续的疫苗接种大大减少了 SARS-CoV-2 感染，但在中和抗体的压力下不断出现突变病毒，需要新的抗病毒策略。在此，我们报告 SARS-CoV-2 将逃避炎症反应与激活的核苷酸合成结合起来。抑制关键代谢酶不仅会耗尽核苷酸库，还能恢复宿主的炎症防御能力，从而有效阻止 SARS-CoV-2 的复制。针对细胞酶提供了一种对抗快速进化的 SARS-CoV-2 变体的途径。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 在宿主免疫的压力下迅速进化，尽管接种了有效的疫苗，但仍出现一波又一波的新变种，这凸显了补充抗病毒药物的必要性。我们报告说，靶向嘧啶合成酶可以恢复炎症反应并消耗核苷酸库，从而阻止 SARS-CoV-2 感染。 SARS-CoV-2 利用 Nsp9 激活氨基甲酰磷酸合成酶、天冬氨酸转氨基甲酰酶和二氢乳清酶 (CAD)，催化嘧啶从头合成的限速步骤。激活的 CAD 不仅可以促进核苷酸从头合成，还可以使 RelA 脱酰胺。虽然 RelA 脱酰胺会关闭 NF-κB 激活和随后的炎症反应，但它会上调关键的糖酵解酶以促进有氧糖酵解，从而为从头合成核苷酸提供代谢物。一种新合成的 CAD 小分子抑制剂可恢复抗病毒炎症反应并耗尽嘧啶池，从而有效阻止 SARS-CoV-2 复制。因此，针对一种重要的细胞代谢酶提供了一种抗病毒策略，该策略更难以抵抗 SARS-CoV-2 的基因变化。
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has caused the global COVID-19 pandemic. Although ongoing vaccination drastically reduces SARS-CoV-2 infection, mutant viruses are emerging under the pressure of neutralizing antibodies, calling for new antiviral strategies. Here, we report that SARS-CoV-2 couples evasion of inflammatory response to activated nucleotide synthesis. Inhibition of a key metabolic enzyme not only depletes the nucleotide pool but also restores host inflammatory defense, thereby effectively impeding SARS-CoV-2 replication. Targeting cellular enzymes offers an avenue to combat rapidly evolving SARS-CoV-2 variants. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) evolves rapidly under the pressure of host immunity, as evidenced by waves of emerging variants despite effective vaccinations, highlighting the need for complementing antivirals. We report that targeting a pyrimidine synthesis enzyme restores inflammatory response and depletes the nucleotide pool to impede SARS-CoV-2 infection. SARS-CoV-2 deploys Nsp9 to activate carbamoyl-phosphate synthetase, aspartate transcarbamoylase, and dihydroorotase (CAD) that catalyzes the rate-limiting steps of the de novo pyrimidine synthesis. Activated CAD not only fuels de novo nucleotide synthesis but also deamidates RelA. While RelA deamidation shuts down NF-κB activation and subsequent inflammatory response, it up-regulates key glycolytic enzymes to promote aerobic glycolysis that provides metabolites for de novo nucleotide synthesis. A newly synthesized small-molecule inhibitor of CAD restores antiviral inflammatory response and depletes the pyrimidine pool, thus effectively impeding SARS-CoV-2 replication. Targeting an essential cellular metabolic enzyme thus offers an antiviral strategy that would be more refractory to SARS-CoV-2 genetic changes.
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