2,4-Di-tert-butylphenol Induces Adipogenesis in Human Mesenchymal Stem Cells by Activating Retinoid X Receptors.
2,4-Di-tert-butylphenol Induces Adipogenesis in Human Mesenchymal Stem Cells by Activating Retinoid X Receptors.
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DOI：
10.1210/endocr/bqad021
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发表时间：
2023-02-11
期刊：
影响因子：
4.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
2，4-二叔丁基苯酚（2，4-DTBP）是一种重要的商业抗氧化剂，也是一种有毒的天然次级代谢产物，已在人体中检测到。然而，关于其毒理学影响的资料很少。我们询问2，4-DTBP是否是潜在的致肥剂。使用人间充质干细胞脂肪生成试验，我们发现暴露于2，4-DTBP导致脂质积累和脂肪生成标记基因表达增加。拮抗剂试验显示，2，4-DTBP通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ-维甲酸X受体（RXR）异二聚体增加脂质蓄积。2，4-DTBP可能通过激活RXRα而不是直接与PPARγ结合来激活PPARγ/RXRα异源二聚体。通过对该配合物晶体结构的解析，证实了2，4-DTBP与RXRα的直接结合，并预测和证实了相关化合物也能激活RXRα。我们的研究表明，2，4-DTBP和相关化学品可以作为肥胖和内分泌干扰物通过RXR。这些数据表明，2，4-DTBP属于一类化合物，其内分泌干扰和致肥胖作用可通过其化学成分进行强烈调节。结构-活性研究，如目前的一个可以帮助指导合理开发更安全的抗氧化剂，不与重要的核受体对人类发育和生理学有广泛的影响。
2,4-Di-tert-butylphenol (2,4-DTBP) is an important commercial antioxidant and a toxic natural secondary metabolite that has been detected in humans. However, there is scant information regarding its toxicological effects. We asked whether 2,4-DTBP is a potential obesogen. Using a human mesenchymal stem cell adipogenesis assay, we found that exposure to 2,4-DTBP led to increased lipid accumulation and expression of adipogenic marker genes. Antagonist assays revealed that 2,4-DTBP increased lipid accumulation by activating the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ-retinoid X receptor (RXR) heterodimer. 2,4-DTBP likely activated the PPARγ/RXRα heterodimer by activating RXRα but not directly binding to PPARγ. We confirmed that 2,4-DTBP directly bound to RXRα by solving the crystal structure of this complex, then predicted and demonstrated that related compounds could also activate RXRα. Our study demonstrated that 2,4-DTBP and related chemicals could act as obesogens and endocrine disruptors via RXRs. These data showed that 2,4-DTBP belongs to a family of compounds whose endocrine-disrupting and obesogenic effects can be strongly modulated by their chemical composition. Structure–activity studies such as the present one could help guide the rational development of safer antioxidants that do not interact with important nuclear receptors having broad effects on human development and physiology.
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DOI：
10.1146/annurev-pharmtox-010818-021304
发表时间：
2019-01-06
影响因子：
12.5
作者：
Heindel JJ;Blumberg B
通讯作者：
Blumberg B
DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
5.8
作者：
Creusot, Nicolas;Tapie, Nathalie;Ait-Aissa, Selim
通讯作者：
Ait-Aissa, Selim
影响因子：
4.3
作者：
Creusot, Nicolas;Budzinski, Helene;Ait-Aissa, Selim
通讯作者：
Ait-Aissa, Selim