Ligand-specific endocytic dwell times control functional selectivity of the cannabinoid receptor 1.
Ligand-specific endocytic dwell times control functional selectivity of the cannabinoid receptor 1.
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DOI：
10.1038/ncomms5589
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发表时间：
2014-08-01
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yudowski GA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Flores-Otero J;Ahn KH;Delgado-Peraza F;Mackie K;Kendall DA;Yudowski GA
G蛋白偶联受体（gpcr）是外部刺激的主要转导器，也是许多病理条件下的关键治疗靶点。当被不同的配体激活时，一个受体可以引发由G蛋白或β-阻滞蛋白介导的多个信号级联反应，这一过程被定义为功能选择性或配体偏倚。然而，β-阻滞蛋白信号传导的动态机制尚不清楚。通过研究大麻素受体1 (CB1R)，我们确定了配体特异性的内吞停留时间，即受体在内吞作用前与β-阻滞蛋白聚集在网格蛋白窝中的时间，作为控制β-阻滞蛋白信号传导的机制。诱导短内吞停留时间的激动剂产生很少或没有β-阻滞蛋白信号，而那些诱导长时间停留时间的激动剂则诱导强大的信号。值得注意的是，通过阻止内吞作用延长CB1R停留时间可显著增加β-阻滞蛋白信号传导。这些研究揭示了受体激活如何转化为β-阻滞蛋白信号，并确定了控制这一途径的机制。g蛋白偶联受体可以通过g蛋白或β-阻滞蛋白发出信号，但决定途径选择的机制尚不清楚。在这里，作者表明大麻素受体在胞吞作用前在网格蛋白包覆的坑中聚集的持续时间决定了β-阻滞蛋白信号传导的强度。
G protein-coupled receptors (GPCRs) are the major transducers of external stimuli and key therapeutic targets in many pathological conditions. When activated by different ligands, one receptor can elicit multiple signalling cascades that are mediated by G proteins or β-arrestin, a process defined as functional selectivity or ligand bias. However, the dynamic mechanisms underlying β-arrestin signalling remain unknown. Here by studying the cannabinoid receptor 1 (CB1R), we identify ligand-specific endocytic dwell times, that is, the time during which receptors are clustered into clathrin pits together with β-arrestins before endocytosis, as the mechanism controlling β-arrestin signalling. Agonists inducing short endocytic dwell times produce little or no β-arrestin signalling, whereas those eliciting prolonged dwell times induce robust signalling. Remarkably, extending CB1R dwell times by preventing endocytosis substantially increased β-arrestin signalling. These studies reveal how receptor activation translates into β-arrestin signalling and identify a mechanism to control this pathway. G-protein coupled receptors can signal through G-proteins or through β-arrestin, however mechanisms determining pathway selection remain unclear. Here the authors show that the duration of cannabinoid receptor clustering in clathrin coated pits prior to endocytosis determines the strength of β-arrestin signalling.
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