Enhanced broad spectrum in vitro antiviral efficacy of 3-F-4-MeO-Bn, 3-CN, and 4-CN derivatives of lipid remdesivir nucleoside monophosphate prodrugs.
Enhanced broad spectrum in vitro antiviral efficacy of 3-F-4-MeO-Bn, 3-CN, and 4-CN derivatives of lipid remdesivir nucleoside monophosphate prodrugs.
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DOI：
10.1016/j.antiviral.2023.105718
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发表时间：
2023-11
影响因子：
7.6
通讯作者：
Carlin, Aaron F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mcmillan, Rachel E.;Lo, Michael K.;Zhang, Xing-Quan;Beadle, James R.;Valiaeva, Nadejda;Garretson, Aaron F.;Clark, Alex E.;Freshman, Jon E.;Murphy, Joyce;Montgomery, Joel M.;Spiropoulou, Christina F.;Schooley, Robert T.;Hostetler, Karl Y.;Carlin, Aaron F.
关键词：
RNA virusLipid prodrugsRemdesivirRemdesivir nucleosideGS-441524GS-5734V2043Broad spectrum antiviralFlavivirusZika virusFilovirusEbola virusParamyxovirusHenipavirusNipah virusHendra virusPneumovirusRespiratory syncytial virusHuman coronavirus 229EAntiviral agentsRespiratory virusesHemorrhagic fever virusesdengue virus
迫切需要广谱口服抗病毒药物来早期治疗许多临床关注的 RNA 病毒。我们之前描述了 1-O-十八烷基-2-O-苄基-甘油-3-磷酸-RVn (V2043) 的合成，这是一种口服生物可利用的瑞德西韦核苷脂质前药 (RVn, GS-441524)，对具有大流行潜力的病毒具有广谱抗病毒活性。在这里，我们比较了 V2043 与含有 sn-1 烷基醚或 sn-2 甘油修饰的新型 RVn 脂质前药的相对活性。我们发现，当针对 5 个病毒家族的临床重要 RNA 病毒进行体外测试时，与 V2043 相比，3-F-4-MeO-Bn、3-CN-Bn 和 4-CN-Bn sn-2 甘油修饰提高了抗病毒活性。这些结果支持继续开发 V2043 和 sn-2 甘油修饰的 RVn 脂质前药，用于治疗治疗方法有限的多种 RNA 病毒。脂质 RVn 单磷酸酯前药是有效的广谱口服抗病毒药。 3-F-4-MeO、3-CN 或 4-CN 修饰可增加体外抗病毒效力。 3-F-4-MeO、3-CN 或 4-CN 修饰的前药在许多细胞类型中都有活性。这些前药是具有大流行潜力的 RNA 病毒的有效抑制剂。
Broad spectrum oral antivirals are urgently needed for the early treatment of many RNA viruses of clinical concern. We previously described the synthesis of 1-O-octadecyl-2-O-benzyl-glycero-3-phospho-RVn (V2043), an orally bioavailable lipid prodrug of remdesivir nucleoside (RVn, GS-441524) with broad spectrum antiviral activity against viruses with pandemic potential. Here we compared the relative activity of V2043 with new RVn lipid prodrugs containing sn-1 alkyl ether or sn-2 glycerol modifications. We found that 3-F-4-MeO-Bn, 3-CN-Bn, and 4-CN-Bn sn-2 glycerol modifications improved antiviral activity compared to V2043 when tested in vitro against clinically important RNA viruses from 5 virus families. These results support the continued development of V2043 and sn-2 glycerol modified RVn lipid prodrugs for the treatment of a broad range of RNA viruses for which there are limited therapies. Lipid RVn monophosphate prodrugs are potent broad spectrum oral antivirals. 3-F-4-MeO, 3-CN, or 4-CN modifications increase in vitro antiviral potency. 3-F-4-MeO, 3-CN, or 4-CN modified prodrugs are active in many cell types. These prodrugs are potent inhibitors of RNA viruses with pandemic potential.
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DOI：
10.1056/nejmoa2116846
发表时间：
2022-01-27
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Gottlieb RL;Vaca CE;Paredes R;Mera J;Webb BJ;Perez G;Oguchi G;Ryan P;Nielsen BU;Brown M;Hidalgo A;Sachdeva Y;Mittal S;Osiyemi O;Skarbinski J;Juneja K;Hyland RH;Osinusi A;Chen S;Camus G;Abdelghany M;Davies S;Behenna-Renton N;Duff F;Marty FM;Katz MJ;Ginde AA;Brown SM;Schiffer JT;Hill JA;GS-US-540-9012 (PINETREE) Investigators
通讯作者：
GS-US-540-9012 (PINETREE) Investigators
影响因子：
56.9
作者：
MURRAY, K;SELLECK, P;KETTERER, P
通讯作者：
KETTERER, P
影响因子：
7.3
作者：
Siegel, Dustin;Hui, Hon C.;Mackman, Richard L.
通讯作者：
Mackman, Richard L.
影响因子：
17.1
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
17.1
作者：
Schäfer A;Martinez DR;Won JJ;Meganck RM;Moreira FR;Brown AJ;Gully KL;Zweigart MR;Conrad WS;May SR;Dong S;Kalla R;Chun K;Du Pont V;Babusis D;Tang J;Murakami E;Subramanian R;Barrett KT;Bleier BJ;Bannister R;Feng JY;Bilello JP;Cihlar T;Mackman RL;Montgomery SA;Baric RS;Sheahan TP
通讯作者：
Sheahan TP