Benzothiourea Derivatives Target the Secretory Pathway of the Human Fungal Pathogen Cryptococcus neoformans.
Benzothiourea Derivatives Target the Secretory Pathway of the Human Fungal Pathogen Cryptococcus neoformans.
复制标题
DOI：
10.1021/acsinfecdis.9b00478
复制
发表时间：
2020-03-13
影响因子：
5.3
通讯作者：
Krysan DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Beattie SR;Schnicker NJ;Murante T;Kettimuthu K;Williams NS;Gakhar L;Krysan DJ
新型隐球菌是最重要的人类真菌病原体之一，在免疫功能低下患者中引起危及生命的脑膜脑炎。目前治疗新型c型脑膜脑炎的金标准疗法是基于已有50多年历史的药物，在疾病负担高的地区不易获得。在这里，我们报告了一组具有高度选择性杀真菌活性的苯并硫脲的真菌学，机制和药理学特征。此外，为了直接抗真菌活性，苯并硫脲抑制新形梭菌的毒力性状。根据一组表型、生化和生物物理分析，苯并硫脲（BTUs）可能通过与Sav1 （sec4类小GTPase的同源物）的直接相互作用抑制晚期分泌途径（后高尔基体）。重要的是，btu的药理学特征表明它很容易穿透血脑屏障。总之，我们的数据支持该支架作为抗真菌剂的进一步开发，具有新的抗新生C.的作用机制。
Cryptococcus neoformans is one of the most important human fungal pathogens and causes life-threatening meningoencephalitis in immunocompromised patients. The current gold standard therapy for C. neoformans meningoencephalitis is based on medications that are over 50 years old and is not readily available in regions with high disease burden. Here, we report the mycologic, mechanistic, and pharmacologic characterization of a set of benzothioureas with highly selective fungicidal activity against C. neoformans. In addition, to direct antifungal activity, benzothioureas inhibit C. neoformans virulence traits. On the basis of a set of phenotypic, biochemical, and biophysical assays, the benzothioureas (BTUs) inhibit the late secretory pathway (post-Golgi), possibly through a direct interaction with Sav1, an orthologue of the Sec4-class small GTPase. Importantly, pharmacological characterization of the BTUs indicates it readily penetrates the blood-brain barrier. Together, our data support the further development of this scaffold as an antifungal agent with a novel mechanism of action against C. neoformans.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.6
作者：
Feyder S;De Craene JO;Bär S;Bertazzi DL;Friant S
通讯作者：
Friant S
影响因子：
4.9
作者：
Meletiadis, Joseph;Pournaras, Spyros;Walsh, Thomas J.
通讯作者：
Walsh, Thomas J.
影响因子：
5.3
作者：
Hartland, Kate;Pu, Jun;Krysan, Damian J.
通讯作者：
Krysan, Damian J.
影响因子：
64.5
作者：
NOVICK, P;FIELD, C;SCHEKMAN, R
通讯作者：
SCHEKMAN, R
影响因子：
16.8
作者：
Heider MR;Gu M;Duffy CM;Mirza AM;Marcotte LL;Walls AC;Farrall N;Hakhverdyan Z;Field MC;Rout MP;Frost A;Munson M
通讯作者：
Munson M