Colorectal Cancer Stem Cell States Uncovered by Simultaneous Single-Cell Analysis of Transcriptome and Telomeres.
Colorectal Cancer Stem Cell States Uncovered by Simultaneous Single-Cell Analysis of Transcriptome and Telomeres.
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DOI：
10.1002/advs.202004320
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发表时间：
2021-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Liu L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang H;Gong P;Chen T;Gao S;Wu Z;Wang X;Li J;Marjani SL;Costa J;Weissman SM;Qi F;Pan X;Liu L
癌症干细胞（CSC）可能与肿瘤进展和耐药性有关，但它们的明确特征仍然难以捉摸。在这里，同时测量同一细胞中的端粒长度和转录组可以对原发性结直肠癌 (CRC) 中的 CSC 进行系统评估。 SMART-seq2 分析的深入转录组由使用 10 × Genomics 的高通量 scRNA-seq 独立验证。研究发现，罕见的CSC以休眠状态存在，并对癌上皮细胞（EPC）表现出可塑性，而癌上皮细胞本质上是假定的肿瘤起始细胞（TIC），同时保留了重要的信号通路，包括WNT、TGF-β和HIPPO/YAP。此外，CSC 表现出类似于癌症 EPC 的染色体拷贝数变异 (CNV) 模式，但与正常干细胞不同，表明 CSC 和癌症 EPC 之间的系统发育关系。值得注意的是，与癌症 EPC 不同，CSC 保持较短的端粒，并具有与其非增殖性质一致的最小端粒酶活性。此外，CSC 的特异性特征，特别是 NOTUM、SMOC2、BAMBI、PHLDA1 和 TNFRSF19 与 CRC 的预后相关。这些发现描述了 CSC 的异质性及其与癌症 EPC/TIC 的联系，其中一些通常被认为是 CSC。具有典型 CSC 标记 CD44、CD133 和 LGR5 的结直肠癌细胞不仅含有 CSC，还含有多种其他细胞类型，特别是 EPC_A 和 B。转录组和端粒的单细胞多组学揭示了癌症 EPC 与 CSC 的系统发育关系以及 CSC 的具体特征。这些结果经过ImmunoFISH、CRISPR/Cas9敲除等分析的验证，揭示了结直肠CSC隐藏的异质性。
Cancer stem cells (CSCs) presumably contribute to tumor progression and drug resistance, yet their definitive features have remained elusive. Here, simultaneous measurement of telomere length and transcriptome in the same cells enables systematic assessment of CSCs in primary colorectal cancer (CRC). The in‐depth transcriptome profiled by SMART‐seq2 is independently validated by high‐throughput scRNA‐seq using 10 × Genomics. It is found that rare CSCs exist in dormant state and display plasticity toward cancer epithelial cells (EPCs) that essentially are presumptive tumor‐initiating cells (TICs), while both retaining the prominent signaling pathways including WNT, TGF‐β, and HIPPO/YAP. Moreover, CSCs exhibit chromosome copy number variation (CNV) pattern resembling cancer EPCs but distinct from normal stem cells, suggesting the phylogenetic relationship between CSCs and cancer EPCs. Notably, CSCs maintain shorter telomeres and possess minimal telomerase activity consistent with their nonproliferative nature, unlike cancer EPCs. Additionally, the specific signature of CSCs particularly NOTUM, SMOC2, BAMBI, PHLDA1, and TNFRSF19 correlates with the prognosis of CRC. These findings characterize the heterogeneity of CSCs and their linkage to cancer EPCs/TICs, some of which are conventionally regarded as CSCs. Cells enriched from colorectal cancer with canonical CSC markers CD44, CD133 and LGR5 contain not only CSCs, but also a variety of other cell types, particularly EPC_A and B. Single cell multiomics of transcriptome and telomere reveals the phylogenetic relationship of cancer EPCs with, and specific characters of CSCs. These results are validated by ImmunoFISH, CRISPR/Cas9 knockout and other analyses, and uncover the hidden heterogeneity of colorectal CSCs.
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