The crystal structure of the varicella-zoster Orf24-Orf27 nuclear egress complex spotlights multiple determinants of herpesvirus subfamily specificity.
The crystal structure of the varicella-zoster Orf24-Orf27 nuclear egress complex spotlights multiple determinants of herpesvirus subfamily specificity.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2022.101625
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发表时间：
2022-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Muller YA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schweininger J;Kriegel M;Häge S;Conrad M;Alkhashrom S;Lösing J;Weiler S;Tillmanns J;Egerer-Sieber C;Decker A;Lenac Roviš T;Eichler J;Sticht H;Marschall M;Muller YA
水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zostervirus，VZV）是疱疹病毒α-亚科的一种人类病原体。VZV Orf 24-Orf 27复合物代表了重要的病毒核心核出口复合物（NEC），其协调预组装的病毒衣壳从核的出口。虽然以前的研究主要强调核心NEC复合物的结构在疱疹病毒中是高度保守的，但本报告侧重于亚家族特异性的结构和功能特征，这些特征有助于解释在疱疹病毒中观察到的NEC形成的自体与非自体相互作用模式的差异。在这里，我们描述了Orf 24-Orf 27复合物的晶体结构，分辨率为2.1 nm。免疫共沉淀和共聚焦成像数据显示，Orf 24-Orf 27复合物的形成显示了一些混杂的疱疹病毒亚科限制的方式。同时，对三种典型的α-、β-和γ-疱疹病毒NEC形成的热力学参数进行了分析，VZV，人巨细胞病毒（HCMV），和EB病毒（EBV），揭示了高度相似的结合亲和力的自体相互作用的特定差异的焓和熵。计算丙氨酸扫描，结构比较和突变数据突出了α-疱疹病毒之间共享的分子间相互作用，这些相互作用与β-和γ-疱疹病毒中观察到的相互作用明显不同，包括Orf 24-Arg 167和Orf 27-Asp 126之间形成的盐桥。这种相互作用位于钩到槽界面的外部，并且显著地有助于复合物形成的自由能。结合起来，这些数据解释了迄今为止在疱疹病毒NEC相互作用中观察到的特异性和持久性的独特特性。这些发现将被证明是有价值的，在试图靶向多种疱疹病毒核心NEC与选择性或广泛作用的候选药物。
Varicella-zoster virus (VZV) is a human pathogen from the α-subfamily of herpesviruses. The VZV Orf24-Orf27 complex represents the essential viral core nuclear egress complex (NEC) that orchestrates the egress of the preassembled virus capsids from the nucleus. While previous studies have primarily emphasized that the architecture of core NEC complexes is highly conserved among herpesviruses, the present report focuses on subfamily-specific structural and functional features that help explain the differences in the autologous versus nonautologous interaction patterns observed for NEC formation across herpesviruses. Here, we describe the crystal structure of the Orf24-Orf27 complex at 2.1 Å resolution. Coimmunoprecipitation and confocal imaging data show that Orf24-Orf27 complex formation displays some promiscuity in a herpesvirus subfamily-restricted manner. At the same time, analysis of thermodynamic parameters of NEC formation of three prototypical α-, β-, and γ herpesviruses, i.e., VZV, human cytomegalovirus (HCMV), and Epstein–Barr virus (EBV), revealed highly similar binding affinities for the autologous interaction with specific differences in enthalpy and entropy. Computational alanine scanning, structural comparisons, and mutational data highlight intermolecular interactions shared among α-herpesviruses that are clearly distinct from those seen in β- and γ-herpesviruses, including a salt bridge formed between Orf24-Arg167 and Orf27-Asp126. This interaction is located outside of the hook-into-groove interface and contributes significantly to the free energy of complex formation. Combined, these data explain distinct properties of specificity and permissivity so far observed in herpesviral NEC interactions. These findings will prove valuable in attempting to target multiple herpesvirus core NECs with selective or broad-acting drug candidates.
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