DCAF11 Supports Targeted Protein Degradation by Electrophilic Proteolysis-Targeting Chimeras.
DCAF11 Supports Targeted Protein Degradation by Electrophilic Proteolysis-Targeting Chimeras.
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DOI：
10.1021/jacs.1c00990
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发表时间：
2021-04-07
影响因子：
15
通讯作者：
Cravatt BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang X;Luukkonen LM;Eissler CL;Crowley VM;Yamashita Y;Schafroth MA;Kikuchi S;Weinstein DS;Symons KT;Nordin BE;Rodriguez JL;Wucherpfennig TG;Bauer LG;Dix MM;Stamos D;Kinsella TM;Simon GM;Baltgalvis KA;Cravatt BF
配体诱导的蛋白质降解已经成为一种引人注目的方法，通过将这些蛋白质引导到泛素-蛋白酶体机制来促进细胞中蛋白质的靶向消除。到目前为止，只有有限数量的E3连接酶被发现支持配体诱导的蛋白质降解，这反映了用于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）设计的E3结合化合物的缺乏。在这里，我们描述了用候选亲电性PROTACs的重点文库进行的功能筛选策略，以发现通过共价参与E3连接酶来降解人类细胞中蛋白质的双功能化合物。机制研究表明，亲电性PROTACs通过修饰DCAF11中的特定半胱氨酸起作用，DCAF11是一种特征不明显的E3连接酶底物适配器。我们进一步发现dcaf11导向的亲电性PROTACs可以降解多种内源性蛋白，包括人前列腺癌细胞中的FBKP12和雄激素受体。我们的研究结果表明DCAF11是一种E3连接酶，能够通过亲电性PROTACs支持配体诱导的蛋白质降解。
Ligand-induced protein degradation has emerged as a compelling approach to promote the targeted elimination of proteins from cells by directing these proteins to the ubiquitin-proteasome machinery. So far, only a limited number of E3 ligases have been found to support ligand-induced protein degradation, reflecting a dearth of E3-binding compounds for proteolysis-targeting chimera (PROTAC) design. Here, we describe functional screening strategy performed with a focused library of candidate electrophilic PROTACs to discover bifunctional compounds that degrade proteins in human cells by covalently engaging E3 ligases. Mechanistic studies revealed that the electrophilic PROTACs act through modifying specific cysteines in DCAF11, a poorly characterized E3 ligase substrate adaptor. We further show that DCAF11-directed electrophilic PROTACs can degrade multiple endogenous proteins, including FBKP12 and the androgen receptor in human prostate cancer cells. Our findings designate DCAF11 as an E3 ligase capable of supporting ligand-induced protein degradation via electrophilic PROTACs.
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影响因子：
15
作者：
Kambe T;Correia BE;Niphakis MJ;Cravatt BF
通讯作者：
Cravatt BF
影响因子：
14.8
作者：
Bondeson DP;Mares A;Smith IE;Ko E;Campos S;Miah AH;Mulholland KE;Routly N;Buckley DL;Gustafson JL;Zinn N;Grandi P;Shimamura S;Bergamini G;Faelth-Savitski M;Bantscheff M;Cox C;Gordon DA;Willard RR;Flanagan JJ;Casillas LN;Votta BJ;den Besten W;Famm K;Kruidenier L;Carter PS;Harling JD;Churcher I;Crews CM
通讯作者：
Crews CM
DOI：
10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507
发表时间：
2017-01-06
影响因子：
12.5
作者：
Bondeson DP;Crews CM
通讯作者：
Crews CM
影响因子：
64.5
作者：
Bar-Peled L;Kemper EK;Suciu RM;Vinogradova EV;Backus KM;Horning BD;Paul TA;Ichu TA;Svensson RU;Olucha J;Chang MW;Kok BP;Zhu Z;Ihle NT;Dix MM;Jiang P;Hayward MM;Saez E;Shaw RJ;Cravatt BF
通讯作者：
Cravatt BF
DOI：
10.1073/pnas.94.20.10618
发表时间：
1997-09-30
影响因子：
11.1
作者：
Amara, JF;Clackson, T;Gilman, M
通讯作者：
Gilman, M