Liver damage, inflammation, and enhanced tumorigenesis after persistent mTORC1 inhibition.
Liver damage, inflammation, and enhanced tumorigenesis after persistent mTORC1 inhibition.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2014.05.001
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发表时间：
2014-07-01
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Karin M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Umemura A;Park EJ;Taniguchi K;Lee JH;Shalapour S;Valasek MA;Aghajan M;Nakagawa H;Seki E;Hall MN;Karin M
肥胖可导致胰岛素抵抗、脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并增加肝癌风险。肥胖诱导的胰岛素抵抗部分取决于雷帕霉素复合物1（mTORC 1）的哺乳动物靶点的慢性激活，这也发生在人类和小鼠肝细胞癌（HCC）中，这是一种经常致命的肝癌。相应地，mTORC 1抑制剂已被认为是潜在的NASH和HCC治疗。使用小鼠模型，其中高脂肪饮食增强肝癌原DEN诱导的HCC，我们研究了mTORC 1抑制是否减弱肝脏炎症和肿瘤发生。值得注意的是，雷帕霉素治疗或特定mTORC 1亚基Raptor的肝细胞特异性消融导致白细胞介素6（IL-6）产生升高，STAT 3激活和HCC发展增强，尽管脂肪肝短暂减少。这些结果表明，长期雷帕霉素治疗也增加了人类IL-6的产生，不适合预防或治疗肥胖促进的肝癌。
Obesity can result in insulin resistance, hepatosteatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and increases liver cancer risk. Obesity-induced insulin resistance depends, in part, on chronic activation of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1), which also occurs in human and mouse hepatocellular carcinoma (HCC), a frequently fatal liver cancer. Correspondingly, mTORC1 inhibitors have been considered as potential NASH and HCC treatments. Using a mouse model in which high fat diet enhances HCC induction by the hepatic carcinogen DEN we examined whether mTORC1 inhibition attenuates liver inflammation and tumorigenesis. Notably, rapamycin treatment or hepatocyte-specific ablation of the specific mTORC1 subunit Raptor resulted in elevated interleukin 6 (IL-6) production, activation of STAT3 and enhanced HCC development, despite a transient reduction in hepatosteatosis. These results suggest that long term rapamycin treatment, which also increases IL-6 production in humans, is unsuitable for prevention or treatment of obesity-promoted liver cancer.
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