Characterization of monoacylglycerol lipase inhibition reveals differences in central and peripheral endocannabinoid metabolism.
Characterization of monoacylglycerol lipase inhibition reveals differences in central and peripheral endocannabinoid metabolism.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2009.05.009
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发表时间：
2009-07-31
影响因子：
--
通讯作者：
Cravatt BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Long JZ;Nomura DK;Cravatt BF
甘油单酯脂肪酶（MAGL）是内源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）的主要降解酶。我们最近报道了哌啶氨基甲酸酯，JZL 184，抑制MAGL具有高效力和选择性。在这里，我们描述了一个全面的机制表征JZL 184。我们提供的证据表明，JZL 184通过氨甲酰化酶的丝氨酸亲核试剂不可逆地抑制MAGL。用JZL 184处理的小鼠的功能蛋白质组学分析显示，这种抑制剂在广泛的中央和外周组织中保持对MAGL的良好选择性。有趣的是，MAGL阻断在单酸甘油酯代谢中产生显著的组织特异性差异，大脑显示2-AG最显著的升高，外周组织通常显示其他单酸甘油酯的更大变化。总的来说，这些研究表明，MAGL发挥组织依赖性控制内源性大麻素和单酸甘油酯代谢，并指定JZL 184作为一个选择性的工具来表征MAGL在体内的功能。
Monoacylglycerol lipase (MAGL) is a principal degradative enzyme for the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG). We recently reported a piperidine carbamate, JZL184, that inhibits MAGL with high potency and selectivity. Here, we describe a comprehensive mechanistic characterization of JZL184. We provide evidence that JZL184 irreversibly inhibits MAGL via carbamoylation the enzyme’s serine nucleophile. Functional proteomic analysis of mice treated with JZL184 revealed that this inhibitor maintains good selectivity for MAGL across a wide range of central and peripheral tissues. Interestingly, MAGL blockade produced marked, tissue-specific differences in monoglyceride metabolism, with brain showing the most dramatic elevations in 2-AG and peripheral tissues often showing greater changes in other monoglycerides. Collectively, these studies indicate that MAGL exerts tissue-dependent control over endocannabinoid and monoglyceride metabolism and designate JZL184 as a selective tool to characterize the functions of MAGL in vivo.
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影响因子：
56.9
作者：
Ledent, C;Valverde, O;Parmentier, M
通讯作者：
Parmentier, M
DOI：
10.1016/0005-2760(86)90286-9
发表时间：
1986-04-15
期刊：
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA
影响因子：
--
作者：
FREDRIKSON, G;TORNQVIST, H;BELFRAGE, P
通讯作者：
BELFRAGE, P
影响因子：
6.9
作者：
Motaghedi, Roja;McGraw, Timothy E.
通讯作者：
McGraw, Timothy E.
影响因子：
64.8
作者：
MUNRO, S;THOMAS, KL;ABUSHAAR, M
通讯作者：
ABUSHAAR, M
影响因子：
4.8
作者：
Chen, Jian-Kang;Chen, Jianchun;Harris, Raymond C.
通讯作者：
Harris, Raymond C.