Developmental exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin alters DNA methyltransferase (dnmt) expression in zebrafish (Danio rerio).
Developmental exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin alters DNA methyltransferase (dnmt) expression in zebrafish (Danio rerio).
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DOI：
10.1016/j.taap.2015.02.016
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发表时间：
2015-04-15
影响因子：
3.8
通讯作者：
Franks, Diana G.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aluru, Neelakanteswar;Kuo, Elaine;Helfrich, Lily W.;Karchner, Sibel I.;Linney, Elwood A.;Pais, June E.;Franks, Diana G.
DNA甲基化是基因表达调控中最重要的表观遗传修饰之一。DNA甲基化反应由DNA甲基转移酶（DNMT）催化。最近的研究表明，毒物可以通过改变DNA甲基化模式影响正常发育，但作用机制知之甚少。因此，我们测试的假设，发育暴露于TCDD影响dnmt基因表达模式。斑马鱼胚胎暴露于5 nM TCDD 1小时，从受精后4至5小时（hpf），并在12，24，48，72和96 hpf取样，以确定dnmt基因表达和DNA甲基化模式。我们进行了详细的分析斑马鱼dnmt基因在发育过程中的表达和成年组织。我们的研究结果表明，dnmt 3b基因在发育的早期阶段高度表达，而dnmt 3a基因在后期阶段更丰富。TCDD暴露上调dnmt 1和dnmt 3b 2的表达，而dnmt 3a 1，3b 1和3b 4下调曝光后。我们没有观察到任何TCDD诱导的整体甲基化或羟甲基化水平的差异，但芳烃受体（AHR）靶基因的启动子甲基化发生了改变。在TCDD暴露的胚胎中，AHR阻遏物a（ahrra）和c-fos启动子甲基化差异。为了表征TCDD对DNMT的影响，我们克隆了具有异生物素反应元件的DNMT启动子，并使用荧光素酶报告系统进行了AHR反式激活试验。我们的结果表明ahr 2可以调节dnmt 3a 1，dnmt 3a 2和dnmt 3b 2的表达。总体而言，我们表明，发育暴露于TCDD改变dnmt的表达和DNA甲基化模式。
DNA methylation is one of the most important epigenetic modifications involved in the regulation of gene expression. The DNA methylation reaction is catalyzed by DNA methyltransferases (DNMTs). Recent studies have demonstrated that toxicants can affect normal development by altering DNA methylation patterns, but the mechanisms of action are poorly understood. Hence, we tested the hypothesis that developmental exposure to TCDD affects dnmt gene expression patterns. Zebrafish embryos were exposed to 5 nM TCDD for one hour from 4 to 5 hours post-fertilization (hpf) and sampled at 12, 24, 48, 72 and 96 hpf to determine dnmt gene expression and DNA methylation patterns. We performed a detailed analysis of zebrafish dnmt gene expression during development and in adult tissues. Our results demonstrate that dnmt3b genes are highly expressed in early stages of development, and dnmt3a genes are more abundant in later stages. TCDD exposure upregulated dnmt1 and dnmt3b2 expression, whereas dnmt3a1, 3b1, and 3b4 are downregulated following exposure. We did not observe any TCDD-induced differences in global methylation or hydroxymethylation levels, but promoter methylation of aryl hydrocarbon receptor (AHR) target genes was altered. In TCDD-exposed embryos, AHR repressor a (ahrra) and c-fos promoters were differentially methylated. To characterize the TCDD effects on DNMTs, we cloned the dnmt promoters with xenobiotic response elements and conducted AHR transactivation assays using a luciferase reporter system. Our results suggest that ahr2 can regulate dnmt3a1, dnmt3a2 and dnmt3b2 expression. Overall, we demonstrate that developmental exposure to TCDD alters dnmt expression and DNA methylation patterns.
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