HDAC1 Governs Iron Homeostasis Independent of Histone Deacetylation in Iron-Overload Murine Models.
HDAC1 Governs Iron Homeostasis Independent of Histone Deacetylation in Iron-Overload Murine Models.
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在铁超载小鼠模型中，HDAC1 独立于组蛋白脱乙酰化控制铁稳态。
DOI：
10.1089/ars.2017.7161
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发表时间：
2017-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wang Fudi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yin Xiangju;Wu Qian;Monga Jitender;Xie Enjun;Wang Hao;Wang Shufen;Zhang Huizhen;Wang Zhan-You;Zhou Tianhua;Shi Yujun;Rogers Jack;Lin Hening;Min Junxia;Wang Fudi
目标管理系统
铁超载疾病很常见，可能在全世界范围内导致显着的发病率和死亡率。由于治疗选择有限，非常需要开发新的策略来去除体内多余的铁。为了发现铁调素上调并随后降低铁负荷的潜在表观遗传调节剂，我们进行了表观遗传筛选。在铁超载小鼠模型中进一步测试了所鉴定化合物的体内作用，包括 Hfe-/-、Hjv-/- 和肝细胞特异性 Smad4 敲除 (Smad4fl/fl;Alb-Cre+) 小鼠。
结果
Entinostat (MS-275) 是临床使用的组蛋白脱乙酰酶 1 (HDAC1) 抑制剂，被认为是最有效的铁调素激动剂。一致的是，Hdac1 缺陷小鼠也表现出比野生型对照更高的铁调素水平。值得注意的是，对 Hfe-/- 小鼠进行长期恩替司他治疗可通过上调铁调素转录显着减轻铁过载。相比之下，恩替司他对 Smad4fl/fl;Alb-Cre+ 小鼠的铁调素表达和铁水平没有影响。进一步的机制研究表明，HDAC1 通过与 SMAD4 相互作用来抑制 hepcidin 的表达，而不是通过 SMAD4 或 hepcidin 启动子上的组蛋白 H3 的去乙酰化来抑制 hepcidin 的表达。
创新
研究结果发现，HDAC1 通过与 SMAD4 复合而不是组蛋白 3 或 SMAD4 的脱乙酰作用而成为一种新型铁调素抑制剂。此外，我们的研究表明恩替司他在治疗铁过载疾病方面具有新的意义。
结论
根据我们的结果，我们得出结论，恩替司他在体内和体外强烈激活铁调素。 HDAC1 可以通过与 SMAD4 结合作为一种新型铁调素抑制剂，其作用独立于 BMP/SMAD1/5/8 信号传导。抗氧化剂。氧化还原信号。 28、1224-1237。
AIMS
Iron-overload disorders are common and could lead to significant morbidity and mortality worldwide. Due to limited treatment options, there is a great need to develop novel strategies to remove the excess body iron. To discover potential epigenetic modulator in hepcidin upregulation and subsequently decreasing iron burden, we performed an epigenetic screen. The in vivo effects of the identified compounds were further tested in iron-overload mouse models, including Hfe-/-, Hjv-/-, and hepatocyte-specific Smad4 knockout (Smad4fl/fl;Alb-Cre+) mice.
RESULTS
Entinostat (MS-275), the clinical used histone deacetylase 1 (HDAC1) inhibitor, was identified the most potent hepcidin agonist. Consistently, Hdac1-deficient mice also presented higher hepcidin levels than wild-type controls. Notably, the long-term treatment with entinostat in Hfe-/- mice significantly alleviated iron overload through upregulating hepcidin transcription. In contrast, entinostat showed no effect on hepcidin expression and iron levels in Smad4fl/fl;Alb-Cre+ mice. Further mechanistic studies revealed that HDAC1 suppressed expression of hepcidin through interacting with SMAD4 rather than deacetylation of SMAD4 or histone-H3 on the hepcidin promoter.
INNOVATION
The findings uncovered HDAC1 as a novel hepcidin suppressor through complexing with SMAD4 but not deacetylation of either histone 3 or SMAD4. In addition, our study suggested a novel implication of entinostat in treating iron-overload disorders.
CONCLUSIONS
Based on our results, we conclude that entinostat strongly activated hepcidin in vivo and in vitro. HDAC1 could serve as a novel hepcidin suppressor by binding to SMAD4, effect of which is independent of BMP/SMAD1/5/8 signaling. Antioxid. Redox Signal. 28, 1224-1237.
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Arosio, Paolo
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Jan Taplick;V. Kurtev;K. Kroboth;M. Posch;T. Lechner;C. Seiser
DOI：
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发表时间：
2005
期刊：
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--
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Jong Seok Kang;T. Alliston;R. Delston;R. Derynck