S1P1 Threonine 236 Phosphorylation Mediates the Invasiveness of Triple-Negative Breast Cancer and Sensitivity to FTY720.
S1P1 Threonine 236 Phosphorylation Mediates the Invasiveness of Triple-Negative Breast Cancer and Sensitivity to FTY720.
复制标题
作者：
Laroche FJF;Li S;Shen N;Hwang SK;Nguyen G;Yu W;Wong CK;Quinton RJ;Berman JN;Liu CT;Singh A;Ganem NJ;Thiagalingam S;Feng H
过度活跃的 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 信号传导与三阴性乳腺癌 (TNBC) 的不良预后相关。尽管最近有证据表明 S1P 受体 1 (S1P1) 与 TNBC 细胞存活有关，但其在 TNBC 侵袭中的作用及其潜在机制仍然难以捉摸。结合对人类 TNBC 细胞和斑马鱼异种移植物的分析，我们发现苏氨酸 236 (T236) 处的 S1P 受体 1 (S1P1) 磷酸化对于 TNBC 传播至关重要。与管腔乳腺癌细胞相比，TNBC 细胞的磷酸化 S1P1 T236 显着增加，但总 S1P1 水平没有显着增加。磷酸化缺陷型 S1P1 T236A（丙氨酸）的错误表达会降低斑马鱼异种移植物中 TNBC 细胞的体外迁移和疾病侵袭。使用泛 AKT 抑制剂 (MK2206) 或 S1P1 功能拮抗剂（FTY720，FDA 批准的治疗多发性硬化症的药物）对 S1P1 T236 磷酸化进行药理学破坏，可抑制体外 TNBC 细胞迁移和体内肿瘤侵袭。最后，我们发现具有 AKT 激活和磷酸化 S1P1 T236 升高的人类 TNBC 细胞对 FTY720 诱导的细胞毒性作用敏感。这些发现表明，AKT 增强的 S1P1 T236 磷酸化介导了大部分 TNBC 侵袭性，为选择 TNBC 患者进行 FTY720 的临床应用提供了潜在的生物标志物。
Hyperactive sphingosine 1-phosphate (S1P) signaling is associated with a poor prognosis of triple-negative breast cancer (TNBC). Despite recent evidence that links the S1P receptor 1 (S1P1) to TNBC cell survival, its role in TNBC invasion and the underlying mechanisms remain elusive. Combining analyses of human TNBC cells with zebrafish xenografts, we found that phosphorylation of S1P receptor 1 (S1P1) at threonine 236 (T236) is critical for TNBC dissemination. Compared to luminal breast cancer cells, TNBC cells exhibit a significant increase of phospho-S1P1 T236 but not the total S1P1 levels. Misexpression of phosphorylation-defective S1P1 T236A (alanine) decreases TNBC cell migration in vitro and disease invasion in zebrafish xenografts. Pharmacologic disruption of S1P1 T236 phosphorylation, using either a pan-AKT inhibitor (MK2206) or an S1P1 functional antagonist (FTY720, an FDA-approved drug for treating multiple sclerosis), suppresses TNBC cell migration in vitro and tumor invasion in vivo. Finally, we show that human TNBC cells with AKT activation and elevated phospho-S1P1 T236 are sensitive to FTY720-induced cytotoxic effects. These findings indicate that the AKT-enhanced phosphorylation of S1P1 T236 mediates much of the TNBC invasiveness, providing a potential biomarker to select TNBC patients for the clinical application of FTY720.
登录
查看更多内容
免疫和癌症中的 SphKs/S1P/S1PR1 轴：更多矿石待开采
影响因子：
3.2
作者：
Jin L;Liu WR;Tian MX;Fan J;Shi YH
通讯作者：
Shi YH
影响因子：
9.7
作者：
Li, Mei-Hong;Sanchez, Teresa;Yamase, Harold;Hla, Timothy;Oo, Myat Lin;Pappalardo, Anna;Lynch, Kevin R.;Lin, Chen-Yong;Ferrer, Fernando
通讯作者：
Ferrer, Fernando
DOI：
10.1038/labinvest.2013.7
发表时间：
2013-04
期刊：
Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
37.3
作者：
Fisher KE;Pop A;Koh W;Anthis NJ;Saunders WB;Davis GE
通讯作者：
Davis GE
靶向纳米颗粒 BAF312@cRGD-CaP-NP 通过下调三阴性乳腺癌中的 S1PR1/P-STAT3/VEGFA 轴来抑制肿瘤生长和血管生成
影响因子：
10.2
作者：
Gong K;Jiao J;Xu C;Dong Y;Li D;He D;Zhao D;Yu J;Sun Y;Zhang W;Bai M;Duan Y
通讯作者：
Duan Y