CD95/Fas suppresses NF-κB activation through recruitment of KPC2 in a CD95L/FasL-independent mechanism.
CD95/Fas suppresses NF-κB activation through recruitment of KPC2 in a CD95L/FasL-independent mechanism.
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DOI：
10.1016/j.isci.2021.103538
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发表时间：
2021-12-17
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Legembre P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guégan JP;Pollet J;Ginestier C;Charafe-Jauffret E;Peter ME;Legembre P
CD 95表达在三阴性乳腺癌（TNBC）中保留，并且这些细胞中的CD 95损失触发促炎程序的诱导，促进细胞毒性NK细胞的募集，从而损害肿瘤生长。在此，我们确定了一个新的相互作用的合作伙伴的CD 95，Kip 1泛素化促进复合蛋白2（KPC 2），使用无偏见的蛋白质组学方法。与CD 95 L无关，CD 95/KPC 2相互作用有助于p105（NF-κB1）的部分降解和随后的p50同源二聚体的产生，其在转录上抑制NF-κ B驱动的基因表达。在机制上，KPC 2与CD 95的C-末端区域相互作用，并作为衔接子募集RelA（p65）和KPC 1，后者作为E3泛素-蛋白连接酶促进p105降解为p50。TNBC细胞中CD 95的缺失释放KPC 2，限制NF-κB抑制性同源二聚体复合物（p50/p50）的形成，促进NF-κB活化和促炎细胞因子的产生，这可能有助于重塑TNBC细胞中的免疫景观。CD 95通过部分降解p105（NF-κB1）抑制NF-κB通路CD 95在TNBC细胞中的丢失诱导炎性细胞因子的分泌CD 95 C端区与KIP 1泛素化促进复合物（KPC）-2相互作用CD 95直接结合KPC 2（UBAC 1），其作为p65和KPC 1的衔接子免疫学;细胞生物学;癌症
CD95 expression is preserved in triple-negative breast cancers (TNBCs), and CD95 loss in these cells triggers the induction of a pro-inflammatory program, promoting the recruitment of cytotoxic NK cells impairing tumor growth. Herein, we identify a novel interaction partner of CD95, Kip1 ubiquitination-promoting complex protein 2 (KPC2), using an unbiased proteomic approach. Independently of CD95L, CD95/KPC2 interaction contributes to the partial degradation of p105 (NF-κB1) and the subsequent generation of p50 homodimers, which transcriptionally represses NF-κB-driven gene expression. Mechanistically, KPC2 interacts with the C-terminal region of CD95 and serves as an adaptor to recruit RelA (p65) and KPC1, which acts as E3 ubiquitin-protein ligase promoting the degradation of p105 into p50. Loss of CD95 in TNBC cells releases KPC2, limiting the formation of the NF-κB inhibitory homodimer complex (p50/p50), promoting NF-κB activation and the production of pro-inflammatory cytokines, which might contribute to remodeling the immune landscape in TNBC cells. CD95 inhibits the NF-κB pathway via the partial degradation of p105 (NF-κB1) CD95 loss in TNBC cells induces the secretion of inflammatory cytokines CD95 C-term region interacts with KIP1 ubiquitination-promoting complex (KPC)-2 CD95 directly binds KPC2 (UBAC1), which serves as an adaptor for p65 and KPC1 Immunology; Cell biology; Cancer
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